基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘中藥復(fù)方治療皮肌炎用藥規(guī)律

何詩(shī)雅 余 楷 王新昌

皮肌炎是一種以皮膚和肌肉慢性炎癥為特征的特發(fā)性炎癥性肌病。其主要表現(xiàn)為對(duì)稱性四肢近端肌無(wú)力、肌痛和特征性皮損，多伴有血清肌酸激酶升高，可出現(xiàn)特異性自身抗體。肌電圖表現(xiàn)為肌源性損害，MRI 可見(jiàn)肌肉炎癥水腫，束周萎縮是皮肌炎肌肉病理的特征性表現(xiàn)[1]。目前皮肌炎沒(méi)有根治的辦法，西醫(yī)治療仍以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑為主，長(zhǎng)期使用出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)[2]。中醫(yī)中藥在皮肌炎的治療中獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，與西藥聯(lián)合使用能更有效地改善病情，并減輕西藥的毒副作用。但是目前中醫(yī)藥治療皮肌炎多以個(gè)人經(jīng)驗(yàn)為主，組方用藥參差不齊。因此，本文通過(guò)歸納多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至今中藥復(fù)方治療皮肌炎的相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、系統(tǒng)聚類分析等數(shù)據(jù)分析手段，對(duì)中藥復(fù)方治療該病的內(nèi)在組方用藥規(guī)律進(jìn)行更加全面的總結(jié)，以期為中醫(yī)藥治療該病提供客觀的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 全面檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、維普4 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。設(shè)置檢索時(shí)間為建庫(kù)—2021 年7 月。將檢索詞設(shè)置為：#1 分別以“皮肌炎”“肌痹”“皮痹”“DM”“炎癥性肌病”為主題詞進(jìn)行檢索；#2 以“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“中草藥”為主題詞進(jìn)行檢索；檢索策略為：#1 和#2。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）明確診斷為皮肌炎；（2）運(yùn)用中藥復(fù)方或中西醫(yī)結(jié)合治療皮肌炎的臨床療效觀察、治療經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)案等文獻(xiàn)；（3）中藥復(fù)方詳實(shí)，明確記載藥物種類、劑量的文獻(xiàn)；（4）中藥復(fù)方服用方法為口服的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)（1）以西醫(yī)治療為主或合并使用針灸、推拿、穴位注射等治療方法，無(wú)法判定中藥復(fù)方療效的文獻(xiàn)；（2）理論探討、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、研究進(jìn)展等無(wú)詳實(shí)中藥復(fù)方記載的文獻(xiàn)；（3）中藥復(fù)方藥物種類或記載缺失、不完整的文獻(xiàn)；（4）重復(fù)發(fā)表或中藥復(fù)方藥物組成完全相同的文獻(xiàn)只納入資料最詳實(shí)的一篇。

1.4 數(shù)據(jù)錄入 雙人雙機(jī)將納入文獻(xiàn)中所載的中藥復(fù)方信息獨(dú)立錄入Excel 2019，并交叉核對(duì)以確保數(shù)據(jù)的完整性與準(zhǔn)確性，建立中藥復(fù)方治療皮肌炎數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 對(duì)中藥名稱、類別、性味、歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一，以全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材（第九版）《中藥學(xué)》[3]為規(guī)范，未在其收錄范圍的，以《中國(guó)藥典2020 年版》[4]《中藥大辭典》[5]《中華本草》[6]為準(zhǔn)。例如：將“龜板”規(guī)范為“龜甲”，“懷山藥”規(guī)范為“山藥”“元參”規(guī)范為“玄參”。對(duì)于采用不同炮制方法但功效基本相同的同一味藥物，僅計(jì)為一味藥，如生白術(shù)與炒白術(shù)。功效有較大差異者，如生地、熟地，則分開(kāi)錄入。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析（1）運(yùn)用Excel 2019 統(tǒng)計(jì)所載中藥的頻次、類別、藥性、藥味、歸經(jīng)等的頻數(shù)情況；（2）運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0 對(duì)中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)定最小前項(xiàng)值為2，最小支持度為15%，最小置信度為80%。支持度指兩種藥物在所有處方中同時(shí)出現(xiàn)的概率，置信度指一種藥物出現(xiàn)時(shí)，另一種藥物同時(shí)出現(xiàn)的概率；（3）運(yùn)用SPSS Statistic 25.0對(duì)使用頻次≥20 的中藥進(jìn)行聚類分析，采用組間聯(lián)接的聚類方法，測(cè)量區(qū)間選擇皮爾遜相關(guān)性。

2 結(jié)果

按照上述檢索方法，初步檢索到文獻(xiàn)869 篇，依照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入文獻(xiàn)99 篇，共獲得治療皮肌炎的中藥復(fù)方125 首，中藥268 味。

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 所涉及的268 味中藥使用頻次共1689 次，其中使用頻次≥20 次的藥物共20 味。除甘草外，使用頻率最高的是黃芪，共使用67 次，后依次為茯苓、生地黃、牡丹皮、赤芍、白術(shù)等。見(jiàn)表1。

表1 中藥復(fù)方治療皮肌炎高頻藥物（頻次≥20）

2.2 藥物類別統(tǒng)計(jì) 對(duì)268 味中藥進(jìn)行類別統(tǒng)計(jì)，可分為19 類。將各類藥物按藥味數(shù)由高到低排列，排名前6 的藥物類別（藥味數(shù)≥12）分別是清熱藥、補(bǔ)虛藥、祛風(fēng)濕藥、活血祛瘀藥、解表藥、利水滲濕藥。見(jiàn)表2，圖1。

表2 中藥復(fù)方治療皮肌炎藥物類別統(tǒng)計(jì)

圖1 中藥復(fù)方治療皮肌炎藥物類別雷達(dá)圖

2.3 藥物性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 對(duì)268 味中藥進(jìn)行性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)。其中藥性可分為寒、溫、平、涼、微溫、微寒、大熱、熱8 大類（見(jiàn)表3）。藥味可分為苦、甘、辛、酸、微苦、咸、澀、淡、微甘、微酸、微咸11 種（見(jiàn)表4）。歸經(jīng)涉及12 臟腑，歸經(jīng)頻次以肝經(jīng)為最，肺、胃、脾次之（見(jiàn)表5）。

表3 中藥復(fù)方治療皮肌炎藥物藥性統(tǒng)計(jì)

表4 中藥復(fù)方治療皮肌炎藥物藥味統(tǒng)計(jì)

表5 中藥復(fù)方治療皮肌炎藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.4 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件Apriori 算法對(duì)中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。設(shè)定最小支持度為15%，最小置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)2，共得出10 條關(guān)聯(lián)規(guī)則藥對(duì)組合（見(jiàn)表6）。使用Cytoscape 對(duì)中藥組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)可視化展示（見(jiàn)圖3）。

圖2 藥物性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

圖3 中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)可視化展示

表6 中藥復(fù)方治療皮肌炎藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析 運(yùn)用SPSS Statistic 25.0 對(duì)所有處方中使用頻次前20 位的中藥進(jìn)行聚類分析，得出聚類樹(shù)狀圖，根據(jù)樹(shù)狀圖對(duì)中藥進(jìn)行分類，共提取到4 個(gè)聚類方。見(jiàn)表7，圖4。

表7 皮肌炎聚類方藥物組成、功效及主治

圖4 中藥復(fù)方治療皮肌炎高頻藥物（頻次≥20）系統(tǒng)聚類樹(shù)狀圖

3 討論

皮肌炎屬中醫(yī)“肌痹”“皮痹”和“痿證”范疇?！端貑?wèn)·痹論篇》[7]認(rèn)為該病主要是在夏秋季節(jié)感受外邪所致，并指出“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”的病因病機(jī)。《華氏中藏經(jīng)·卷中·論痹》[8]云：“痹者，風(fēng)寒暑濕之氣中于人，則使之然也?！闭J(rèn)為痹癥亦可感受暑熱之邪而得之。《內(nèi)經(jīng)》[7]記載該病內(nèi)傳可造成肺脾兩臟功能失調(diào)。到末期，肺熱葉焦，則發(fā)為痿躄；脾失運(yùn)化，“大經(jīng)空虛，發(fā)為肌痹，傳為脈痿”?！梆糇C”是皮肌炎的最終歸宿。范永升教授認(rèn)為肺脾氣虛，氣血生化乏源，不能溫潤(rùn)濡養(yǎng)肌膚及肺絡(luò)，久而出現(xiàn)痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物是皮肌炎的基該病機(jī)[9]。王萍教授認(rèn)為該病外因當(dāng)責(zé)之于風(fēng)寒濕邪侵襲，內(nèi)因當(dāng)責(zé)之于七情內(nèi)傷，外感內(nèi)傷日久化熱或生寒侵襲臟腑，瘀阻肌肉經(jīng)脈，陰陽(yáng)失調(diào)，合而為痹，其病位在脾在肌，波及臟腑在肺和脾，日久及腎[10]。劉健教授認(rèn)為正氣不足是該病發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)，熱、毒、濕、瘀為致病之標(biāo)。病位主要在肺、脾，并與肝、腎相關(guān)[11]。

總之，根據(jù)經(jīng)典中的記載以及目前大多數(shù)醫(yī)家的觀點(diǎn)，皮肌炎總屬本虛標(biāo)實(shí)之證，前期病位主要在肌表和肺脾兩臟。本文所選文獻(xiàn)記載的都是臨床上治療皮肌炎的驗(yàn)案，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘，大體可以總結(jié)出目前臨床上對(duì)該病的治療原則和用藥規(guī)律，為醫(yī)家臨證提供反饋和參考，現(xiàn)分析如下。

3.1 中藥頻數(shù)及類別分析 從藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)看，黃芪在治療皮肌炎中起著最為關(guān)鍵的作用。黃芪有補(bǔ)氣升陽(yáng)，生津養(yǎng)血之功，亦能利水消腫，行滯通痹?！独坠谥扑幮越狻分姓J(rèn)為“黃芪之用，專能補(bǔ)表，肺主皮毛，脾主肌肉，故均入之”。茯苓可利水滲濕，健脾，寧心?！独坠谥扑幮越狻氛J(rèn)為“茯苓色白，是西方肺金之象也。味淡是太陽(yáng)滲利之品也。味甘，是中央脾土之味也，故均入之”。白術(shù)能健脾益氣，燥濕利水?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載白術(shù)“主風(fēng)寒濕痹死肌”，《本草經(jīng)解》認(rèn)為“死肌者，濕邪侵肌肉也，術(shù)性甘燥，所以主之”。以上三藥均能健脾胃而利邪濕。生地黃能清熱涼血，養(yǎng)陰生津。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載生地“逐血痹、填骨髓、長(zhǎng)肌肉，作湯，除寒熱積聚，除痹”。牡丹皮能清熱涼血，活血化瘀。赤芍能清熱涼血，散瘀止痛。以上三藥皆入血分而清熱涼血。

從中藥分類看，多運(yùn)用清熱藥和補(bǔ)虛藥，祛風(fēng)濕藥、活血祛瘀藥、解表藥、利水滲濕藥亦較為常用?？梢?jiàn)，中藥治療皮肌炎既注重扶正固本，又注重祛邪安正。

3.2 中藥性味、歸經(jīng)分析 藥性分析顯示，治療皮肌炎寒性藥物運(yùn)用最多，溫性、平性藥物次之，總體用藥較為平和，鮮見(jiàn)大寒大熱之品。藥味分析顯示皮肌炎用藥主要以苦、甘、辛味藥為主?？嗄苄?、能燥、能堅(jiān)，故能清熱燥濕、瀉火存陰，用以治療火熱證和濕證。甘能補(bǔ)、能和、能緩，故能補(bǔ)虛和中，緩急止痛，用以治療虛證、痛證。辛能散、能行，故能發(fā)散邪氣、通行氣血，用以治療表證和氣血阻滯之證。

歸經(jīng)分析顯示，藥物歸肝經(jīng)者最多，歸肺、胃、脾經(jīng)者次之。肝主疏泄和藏血，能調(diào)暢氣血?？梢?jiàn)，皮肌炎多氣血不暢。肺主氣，能調(diào)節(jié)全身氣機(jī)；肺主宣降，能開(kāi)腠理，散表邪；肺主行水，能推動(dòng)和調(diào)節(jié)全身水液的輸布和排泄?？梢?jiàn)，皮肌炎多有水液代謝失常。脾胃為后天之本，氣血生化之源?！端貑?wèn)·痿論篇》[7]言“治痿者獨(dú)取陽(yáng)明也”，而“太陰陽(yáng)明為表里，脾胃脈也”?？梢?jiàn)，氣血不足是皮肌炎出現(xiàn)肌無(wú)力的重要原因。歸經(jīng)顯示，皮肌炎的治療注重氣血的疏理調(diào)養(yǎng)和病邪物質(zhì)的外排。

3.3 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則和系統(tǒng)聚類分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，治療皮肌炎常用黨參、白術(shù)、茯苓配以黃芪補(bǔ)氣健脾?？梢?jiàn)對(duì)扶正補(bǔ)虛的重視。常用赤芍、丹皮、生地黃藥對(duì)和玄參、生地黃藥對(duì)以清熱涼血，可見(jiàn)皮肌炎辨證多在血分。

系統(tǒng)聚類得到4 個(gè)常用聚類方。C1 方由“生地黃、牡丹皮、赤芍、白花蛇舌草、甘草、金銀花、連翹”組成，有祛風(fēng)清熱，涼血解毒之功效。其組方原理類似于銀翹散加生地丹皮赤芍麥冬方，在《溫病條辨》中記載此方可用于“邪在血分而表實(shí)之證”。C2 方由“薏苡仁、牛膝、知母、黃柏、黃芩”組成，能清熱燥濕，瀉火解毒，有四妙之意。《成方便讀》中記載四妙丸能“清熱利濕，強(qiáng)筋壯骨，治肝腎不足，濕熱下注而致的痿證”。C3 方由“茯苓、白術(shù)、黃芪、黨參”組成，為四君子加減，是補(bǔ)氣健脾之基本方。C4 方由丹參、雞血藤、當(dāng)歸、白芍組成，其中“丹參一味，功同四物”，此為補(bǔ)血活血之基本方。4 個(gè)聚類方反映的皮肌炎常見(jiàn)證型有風(fēng)熱犯表，熱邪傷營(yíng)證，濕熱壅滯，熱毒熾盛證，脾胃氣虛，水濕內(nèi)停證，營(yíng)傷血虧，瘀血阻絡(luò)證。

總之，從本次數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果來(lái)看，目前臨床上治療皮肌炎以“攻補(bǔ)兼施”為原則。重以黃芪補(bǔ)氣藥物的運(yùn)用，印證了皮肌炎“本虛”的病機(jī)。重視清熱涼血，祛風(fēng)除濕，活血化瘀，反映了皮肌炎在發(fā)生發(fā)展中“熱、風(fēng)、濕、瘀”的病理特點(diǎn)，印證皮肌炎“邪實(shí)”的病機(jī)。從衛(wèi)氣營(yíng)血辨證來(lái)看，皮肌炎辨證用藥直達(dá)營(yíng)分和血分；從臟腑辨證來(lái)看，皮肌炎辨證用藥多在于肝、肺、胃、脾臟腑，注重氣血的疏理和調(diào)養(yǎng)，有“治痿者獨(dú)取陽(yáng)明”的特色。組方用藥多以銀翹散加生地丹皮赤芍麥冬方、四妙丸、四君子、四物湯為基礎(chǔ)方加減化裁而成。但本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，皮肌炎各種癥狀、舌脈、證型、治法、藥量之間的規(guī)律未得以研究體現(xiàn)，尚有待于進(jìn)一步深入挖掘。