“氣為血之帥”理論在脊柱結(jié)核化療后白細(xì)胞減少癥中的研究進(jìn)展

賴金鈴 石仕元 賴 震 胡勝平 章 鵬

脊柱結(jié)核是肺外結(jié)核，約占骨結(jié)核的70%?！癏RZE”[異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）、丙嗪酰胺（Z）]化療方案是治療脊柱結(jié)核最重要的治療方法，副反應(yīng)白細(xì)胞減少發(fā)生率約為11%，利福平引起的占其87%[1]。近期文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，長期及聯(lián)用抗結(jié)核藥物是加劇白細(xì)胞減少的重要因素[2-3]。脊柱結(jié)核化療后白細(xì)胞減少癥常予骨髓生長因子[（常為粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）]，伴有肌痛、關(guān)節(jié)痛不良反應(yīng)[4]，且此法誘導(dǎo)增殖的白細(xì)胞其免疫力多低于正常白細(xì)胞[5]。中醫(yī)治療脊柱結(jié)核化療后白細(xì)胞減少癥，側(cè)重調(diào)補(bǔ)營衛(wèi)，益氣養(yǎng)血，療效確切，且不良反應(yīng)小，費(fèi)用低，作用持久[6]。“氣為血之帥”包括氣能生血、氣能行血、氣能攝血。秉承“氣為血之帥”理論，目前多種中醫(yī)藥療法在脊柱結(jié)核化療后白細(xì)胞減少癥中發(fā)揮治療優(yōu)勢(shì)。

1 病因病機(jī)

白細(xì)胞屬血細(xì)胞，其免疫防御是衛(wèi)氣功能的部分體現(xiàn)，白細(xì)胞減少程度越重，衛(wèi)氣虛損越重[7]，證實(shí)了衛(wèi)氣與白細(xì)胞免疫的密切聯(lián)系。脊柱結(jié)核化療過程中白細(xì)胞減少癥的機(jī)制[8]：（1）抑制骨髓造血；（2）阻礙造血物質(zhì)的吸收、利用；（3）白細(xì)胞的裂解、損傷?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗罚骸敖蠲}合同，骨髓堅(jiān)固，氣血皆從?！惫撬枋侨梭w的造血器官，骨髓抑制則造血不足。脊柱結(jié)核患者正氣虛、先天不足，癆蟲侵入，衛(wèi)氣受損，氣不能生血，血虛隨之。中醫(yī)認(rèn)為結(jié)核化療藥物為毒熱之品，耗氣傷陰，還導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)，脾胃運(yùn)化失司，氣血生化無源。

2 辨證與治則

白細(xì)胞減少癥主要癥狀為乏力、頭暈、易復(fù)感邪，屬“氣血虛”“虛勞”范疇，治宜益氣補(bǔ)血。脊柱結(jié)核屬“龜背痰”“骨癆”范疇，治當(dāng)補(bǔ)虛培元?dú)A。脾乃后天根本，氣血生化之源；腎乃先天根本，主骨生髓，為氣之根。“氣為血之帥”來源《內(nèi)經(jīng)》“營衛(wèi)相隨”的說法，氣能生血、氣能行血、氣能攝血是其具體應(yīng)用?！鹅`樞·邪客》：“營氣者，注之于脈、化以為血?！睔馐茄膭?dòng)力，氣盛則生血功能強(qiáng)。研究認(rèn)為，防衛(wèi)系統(tǒng)直接調(diào)控代謝信號(hào)通路及營養(yǎng)物質(zhì)的配送[9]。代謝免疫學(xué)也指出，被激活了的免疫細(xì)胞其轉(zhuǎn)運(yùn)、增殖需消耗更多營養(yǎng)物質(zhì)及能量[10]。營血是抵御外邪的物質(zhì)基礎(chǔ)，衛(wèi)氣是導(dǎo)向及動(dòng)力，脾、腎分別為氣血之本、之根，所以脊柱結(jié)核化療后的白細(xì)胞減少癥治宜補(bǔ)氣養(yǎng)營，健脾益腎。

3 “氣為血之帥”指導(dǎo)下的中醫(yī)藥療法

結(jié)核分枝桿菌的免疫主要靠T 細(xì)胞，近年研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞參與了早期結(jié)核病的免疫應(yīng)答及后期適應(yīng)性免疫誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)[11]，因此提升外周血白細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞或者T 細(xì)胞計(jì)數(shù)都可增強(qiáng)對(duì)于結(jié)核菌的免疫防御。中醫(yī)益氣補(bǔ)血法可改善骨髓抑制，提升外周血白細(xì)胞數(shù)量[12]，而臨床上指導(dǎo)中醫(yī)益氣補(bǔ)血的理論依據(jù)是“氣為血之帥”。

3.1 中藥治療

3.1.1 單味藥 中藥黃芪為補(bǔ)氣圣藥，人參大補(bǔ)元?dú)?，黨參補(bǔ)脾肺氣，補(bǔ)血生津。有研究基于代謝組學(xué)，發(fā)現(xiàn)黃芪注射液主要調(diào)節(jié)亞油酸、酪氨酸、苯丙氨酸等物質(zhì)的代謝合成，使白細(xì)胞計(jì)數(shù)（以中性粒細(xì)胞為主）顯著增加[13]。高石曼[14]通過對(duì)黨參的多種活性化合物作用靶點(diǎn)及通路進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，黨參苷為主的化合物可促進(jìn)造血干細(xì)胞表面的CD34+表達(dá)，從而促進(jìn)造血細(xì)胞增殖，維持造血干細(xì)胞干性，還可調(diào)節(jié)免疫。人參二醇組皂苷可以對(duì)骨髓細(xì)胞里蛋白激酶的表達(dá)產(chǎn)生作用[15]，直接恢復(fù)骨髓造血功能。單味補(bǔ)氣中藥機(jī)制研究佐證了代謝免疫學(xué)的理論，衛(wèi)氣為造血打開通路。

3.1.2 中成藥 目前，多種中成藥因其確切的臨床療效已廣泛應(yīng)用于治療白細(xì)胞減少癥。芪膠升白膠囊可治療結(jié)核藥物所致白細(xì)胞減少癥，還可改善頭暈、乏力、納差等癥狀[16]，方中黃芪、人參主要補(bǔ)氣；升白合劑能有效提升外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞，且能明顯改善乏力[17]，方中淫羊藿、黃芪共為君藥補(bǔ)氣助陽以益血。有臨床研究證實(shí)，地榆升白片可預(yù)防和治療抗結(jié)核治療過程中的白細(xì)胞減少癥，滿意率高，可用于Ⅲ度白細(xì)胞減少癥[18]，方中地榆主要起益氣養(yǎng)血、健脾補(bǔ)腎功效。

3.1.3 中藥復(fù)方 氣血雙補(bǔ)法的方中常含黃芪、人參等補(bǔ)氣藥，當(dāng)歸、枸杞、熟地等補(bǔ)血藥。八珍湯是經(jīng)典的氣血雙補(bǔ)方。有臨床研究報(bào)道，144 例常規(guī)抗結(jié)核化療患者服用八珍顆粒，4 周后外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增高，T 淋巴細(xì)胞亞群改善[19]，且CD4+與CD8+比值升高，機(jī)體免疫功能得以增強(qiáng)[20]。參芪十一味顆粒具有補(bǔ)氣滋陰功效，臨床研究顯示，采用參芪十一味顆粒治療2 周后總有效率達(dá)94%，高于利可君片治療組的74%[21]。生脈飲有益氣復(fù)脈，養(yǎng)陰生津功效，研究發(fā)現(xiàn)服用生脈飲的骨結(jié)核患者血清中GCSF 升高，中性粒細(xì)胞、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著提高[22]。有研究在不停止抗結(jié)核治療的前提下，治療組（21 例抗結(jié)核治療中的白細(xì)胞減少癥的患者）用脾腎雙補(bǔ)湯，發(fā)現(xiàn)治療組外周血白細(xì)胞升高快,有效率高，作用持久[23]，通過健脾益腎法調(diào)養(yǎng)氣血之根本，還輔以黃芪、當(dāng)歸增強(qiáng)補(bǔ)氣血功效，使氣血生化有源。中藥復(fù)方通過補(bǔ)氣，輔以滋陰、生津、補(bǔ)血等可為造血提供原材料，氣能生血，因而外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)有效提升。

3.2 穴位刺激 太陽主一身之表、統(tǒng)攝營衛(wèi)，督脈為陽氣之海。脊柱結(jié)核常伴有膿腫形成使督脈、膀胱經(jīng)經(jīng)脈之氣血瘀阻。根據(jù)氣為血之帥理論，疏調(diào)局部壅滯的經(jīng)絡(luò)氣血，氣行則血行，氣旺則血充。主要取穴于督脈及膀胱經(jīng)，同時(shí)聯(lián)合補(bǔ)氣要穴足三里，滋陰要穴三陰交等。Jin 等[24]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，針灸治療白細(xì)胞減少癥安全、顯效。

中醫(yī)針灸（主要取穴足三里、大椎、膈俞等）升白的主要機(jī)理為血清G-CSF 數(shù)量增加，從而改善骨髓造血[25]。有基礎(chǔ)研究證實(shí)，針灸可促進(jìn)受損骨髓細(xì)胞DNA 修復(fù)基因的表達(dá)[26]。此法應(yīng)用到臨床，總有效率達(dá)到92%，且向脊柱側(cè)斜刺，可通督脈之氣，加強(qiáng)了白細(xì)胞的噬菌能力[27]。中藥穴位貼敷法是以藥物外敷于特定穴位上，可激發(fā)經(jīng)氣，氣行則血暢。石燕等[28]用附子、干姜等溫陽化氣之中藥敷于足三里、三陰交等，達(dá)到扶正培元，健脾益氣，發(fā)現(xiàn)骨髓造血功能顯著改善，升白總有效率達(dá)96%。

4 小結(jié)與展望

白細(xì)胞減少癥是脊柱結(jié)核化療過程中常見的并發(fā)癥，脊柱結(jié)核化療周期較長，白細(xì)胞減少癥的早期干預(yù)和防治是脊柱結(jié)核化療順利進(jìn)行的關(guān)鍵?！皻鉃檠畮洝笔茄a(bǔ)氣養(yǎng)血的代表性理論，此理論結(jié)合臨床及現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)氣能生血，但“衛(wèi)氣”升白作用的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究探討。脊柱結(jié)核常規(guī)化療至少6 個(gè)月，需要延長實(shí)驗(yàn)隨訪周期，有助于分析其遠(yuǎn)期療效。