卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

薛安寧，鞏 婷

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是卒中后最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的神經(jīng)精神并發(fā)癥，患病率為20%～65%［1］，主要表現(xiàn)為情緒低落、悲觀(guān)無(wú)價(jià)值觀(guān)、興趣減少、失眠、甚至自殺等。卒中后抑郁對(duì)患者康復(fù)產(chǎn)生較大負(fù)面影響，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加死亡率。急性PSD患者在10年內(nèi)死亡的可能性是單純腦卒中個(gè)體的3～4倍［2］，主張?jiān)诨疾≡缙趯?duì)患者進(jìn)行干預(yù)治療，預(yù)防疾病進(jìn)一步發(fā)展以及降低患者的自殺率和死亡率。

1 危險(xiǎn)因素

1.1 卒中前危險(xiǎn)因素

PSD的卒中前危險(xiǎn)因素與一般人群中重度抑郁癥（MDD）的危險(xiǎn)因素較相似。主要有：女性，精神疾病的個(gè)人病史（特別是MDD和焦慮癥），抑郁癥家族史，性格特征（神經(jīng)質(zhì)程度較高，易受壓力和負(fù)面情緒的影響）。此外，既往卒中史，卒中前近期應(yīng)激性生活事件暴露、主要肢體殘疾也是卒中后抑郁的顯著預(yù)測(cè)因素。

1.2 卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素

腦卒中的嚴(yán)重程度與PSD之間有一定的相關(guān)性，大面積和多發(fā)性的卒中可能會(huì)使PSD的發(fā)生率增高。目前，尚無(wú)確切證據(jù)表明PSD與腦卒中發(fā)生部位之間是否存在相關(guān)性。有研究顯示［3-4］卒中部位在額葉、顳葉及左側(cè)大腦半球的患者更易發(fā)生PSD。但也有報(bào)道顯示，卒中發(fā)生部位與PSD之間無(wú)明顯相關(guān)性［5］。

1.3 卒中后危險(xiǎn)因素

腦卒中后，低水平的血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放較少以及炎性因子水平升高與PSD風(fēng)險(xiǎn)較高具有相關(guān)性。此外，腦卒中后功能損害（FI）的嚴(yán)重程度與PSD相關(guān)。De Ryck等人［6］的系統(tǒng)回顧表明，15項(xiàng)研究中有14項(xiàng)研究的FI水平是PSD的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素。目前仍需開(kāi)發(fā)綜合預(yù)測(cè)模型，將人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和生物學(xué)指標(biāo)結(jié)合起來(lái)，進(jìn)一步明確PSD的危險(xiǎn)因素，從而強(qiáng)化預(yù)防措施。

2 發(fā)病機(jī)制

目前PSD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，總結(jié)國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究成果，主要有兩種假說(shuō)：神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制及社會(huì)心理學(xué)機(jī)制。

2.1 生物學(xué)機(jī)制

2.1.1 單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)

單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)與人類(lèi)的精神活動(dòng)尤其是情緒活動(dòng)密切相關(guān)，主要有去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）等。腦卒中后單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少是PSD發(fā)生的機(jī)制之一。實(shí)驗(yàn)表明PSD患者血清中去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）水平顯著低于單純腦卒中患者［7］，支持單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的作用。

2.1.2 腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain derived neumtrophic factor，BDNF）廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)BDNF及其受體酪氨酸激酶受體B（TrKB）的信號(hào)傳導(dǎo)，可抑制神經(jīng)元凋亡以及促進(jìn)損傷后的神經(jīng)元再生［8］，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)BDNF與卒中后情緒變化有密切聯(lián)系。研究表明，BDNF水平與PSD發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)［9］，運(yùn)動(dòng)、光刺激和抗抑郁藥可提高BDNF水平，而刺激γ-氨基丁酸（GA?BA）受體和阻斷谷氨酸受體可能會(huì)降低BDNF活性［10］，這一指標(biāo)可能是PSD的潛在治療靶點(diǎn)。

2.1.3 炎性因子

炎性因子與PSD的發(fā)生有關(guān)，PSD患者血清中白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-10、干擾素-γ及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平有不同程度的升高［11］。實(shí)驗(yàn)顯示，PSD患者抑郁程度與血清中IL-1、IL-2、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、TNF-α呈中度正相關(guān)，與IL-6水平呈高度正相關(guān)［12］。

2.1.4 下丘腦?垂體?腎上腺軸（the hypothalamic?pitu?itary?adrenal axis，HPA軸）異常

HPA軸失調(diào)可使下丘腦中大麻素受體（CBR）表達(dá)異常，CBR表達(dá)下降可能與PSD發(fā)生有關(guān)［13］。實(shí)驗(yàn)表明，PSD患者血清皮質(zhì)醇水平高于非PSD患者［14］。有研究指出HPA軸與炎性因子之間會(huì)相互影響，炎性因子可作用于HPA軸，使皮質(zhì)醇和糖皮質(zhì)激素釋放增多［15］，而高水平的腎上腺皮質(zhì)激素會(huì)加重炎癥反應(yīng)。

2.2 社會(huì)心理學(xué)

腦卒中后可能出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙、言語(yǔ)障礙、吞咽障礙等負(fù)性事件導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，給患者造成很大的心理負(fù)擔(dān)，而產(chǎn)生抑郁或焦慮等不良情緒。卒中后患者的勞動(dòng)能力以及社交能力下降，加重了家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而良好的社會(huì)和家庭支持可降低腦卒中后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)［16-17］。

3 診斷和評(píng)估

對(duì)于PSD，目前沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在臨床工作中PSD的診斷大部分是結(jié)合腦卒中病史以及抑郁狀態(tài)的表現(xiàn)，同時(shí)加以相關(guān)量表的輔助。當(dāng)前評(píng)估篩查PSD的相關(guān)量表包括：9項(xiàng)患者健康問(wèn)卷（PHQ?9）、Zung抑郁自評(píng)量表（SDS）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、流調(diào)用抑郁自評(píng)量表（CES?D）、蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）等。2016年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人士聲明，CES-D、HAMD和PHQ-9對(duì)檢測(cè)PSD具有較高的敏感性［18］。SDS量表常用于門(mén)診患者的初步篩查。其中HAMD在臨床中的應(yīng)用最廣泛。但在臨床中尚無(wú)適用于PSD的特異性評(píng)估量表。由于缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)生不能及時(shí)識(shí)別而耽誤患者的治療。因此，統(tǒng)一的PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)以及特異性的評(píng)估量表是目前急需解決的問(wèn)題。

4 治療

4.1 藥物治療

4.1.1 5?羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5?羥色胺?去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）

SSRIs類(lèi)藥物可改善PSD患者的抑郁癥狀和神經(jīng)功能，促進(jìn)患者康復(fù)。該類(lèi)藥物可作用于神經(jīng)末梢，抑制5-羥色胺（5?HT）的再攝取而提高其水平，進(jìn)而增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)而發(fā)揮療效，其療效佳且安全性較高是臨床上治療PSD的首選藥物［19］，代表藥物有舍曲林、艾司西酞普蘭以及氟西汀等。SNRIs可抑制5?HT和去甲腎上腺素（NE）的再攝取，具有抗抑郁及抗焦慮的作用，代表藥物文拉法辛和度洛西汀等［20］。Taylor等發(fā)現(xiàn)［21］，SNRIs類(lèi)藥物可導(dǎo)致便秘、頭暈、失眠等不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中要充分了解患者的基礎(chǔ)疾病，尤其是肝腎功能不全者，要謹(jǐn)慎使用。

4.1.2 NE能和特異性5?HT能抗抑郁藥（NaSSAs）

NaSSAs通過(guò)抑制神經(jīng)元末梢的α2受體以及特異性抑制5-HT，使5-HT水平升高，同時(shí)也可提高NE含量［20］，其代表藥物為米氮平。米氮平和帕羅西汀對(duì)PSD均有療效，但米氮平的有效率顯著高于帕羅西汀，且具有起效快、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)［22］。

4.1.3 三環(huán)類(lèi)藥物（TCAs）

TCAs可阻斷5?HT和NE的再攝取而發(fā)揮抗抑郁的作用。TCAs類(lèi)藥物是最早用于PSD治療的抗抑郁劑，代表藥物是阿米替林、多塞平等，但該類(lèi)藥物相比于SSRIs不良反應(yīng)更多，如心律失常、低血壓、口干、便秘、前列腺增生等，目前在臨床中使用較少。舍曲林和阿米替林治療PSD時(shí)都不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但舍曲林的安全性高于阿米替林［23］。

4.2 物理治療

PSD物理治療主要有經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）以及重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）。tDCS通過(guò)電流調(diào)節(jié)神經(jīng)元膜電位，改變局部腦區(qū)域的功能，與rTMS不同，tDCS不會(huì)直接誘導(dǎo)神經(jīng)元的動(dòng)作電位［24］。tDCS可明顯改善PSD患者的抑郁情緒，對(duì)患者的認(rèn)知功能也有一定的改善，但其長(zhǎng)期療效尚不明確［25］。rTMS治療PSD的機(jī)制尚不明確，目前主要有以下幾種理論：增高BDNF的濃度，增加大腦皮質(zhì)和特定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的葡萄糖代謝，調(diào)節(jié)神經(jīng)生化效應(yīng)以及通過(guò)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）影響神經(jīng)元的可塑性來(lái)調(diào)節(jié)情緒［26］。rTMS治療PSD后，患者的抑郁評(píng)分顯著下降，抑郁程度有明顯的改善［27-28］，rTMS普遍運(yùn)用于神經(jīng)疾病的治療中，這種無(wú)創(chuàng)的治療措施更容易被患者接受。

4.3 心理治療

心理治療可以幫住腦卒中患者克服消極的心理問(wèn)題，使患者增強(qiáng)自信心，保持一個(gè)良好的心情，更加積極的配合治療。最常用的心理療法是認(rèn)知行為療法。丁潔瑩等［28］將120例腦卒中合并焦慮抑郁患者隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組，對(duì)照組予以常規(guī)藥物治療，干預(yù)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以心理干預(yù)治療，治療12周后，結(jié)果顯示干預(yù)組患者的抑郁評(píng)分顯著低于對(duì)組照，證實(shí)了心理干預(yù)可有緩解患者的抑郁癥狀，提高患者治療的依從性。藥物治療或物理治療的過(guò)程中配合心理干預(yù)治療，能更大程度的發(fā)揮療效。

4.4 中醫(yī)治療

中醫(yī)認(rèn)為PSD與肝氣郁結(jié)有關(guān)，主要應(yīng)用的中藥制劑有疏肝解郁膠囊、柴胡疏肝散、醒腦解郁湯、烏靈膠囊、加味逍遙散等。此外，針灸對(duì)PSD也有積極的治療作用，其治療機(jī)理可能與針刺影響單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子及PSD患者的電生理有關(guān)［29］。李大雷等［30］對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示，針刺治療PSD的患者有顯著臨床療效，可降低血清中視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）及血清珠蛋白（Hp）含量，減輕患者的抑郁情緒。針刺聯(lián)合綜合康復(fù)治療有助于降低卒中后患者的病殘程度，提高患者的生活質(zhì)量，作為非藥物治療的手段之一，針刺并不會(huì)產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)，因此在臨床應(yīng)用中較為廣泛。

4.5 音樂(lè)療法及其他治療

音樂(lè)療法作為一種安全有效的無(wú)創(chuàng)干預(yù)措施，逐漸被患者接受并得到認(rèn)可，音樂(lè)可刺激大腦皮層的活躍區(qū)域，促進(jìn)神經(jīng)中樞分泌一些對(duì)人體有益的激素、神經(jīng)遞質(zhì)等，可調(diào)節(jié)情緒。肖永娟等［31］使用電針聯(lián)合五行音樂(lè)治療PSD，發(fā)現(xiàn)該療法可改善患者的抑郁癥狀及生活能力。合理的康復(fù)治療有利于緩解患者的抑郁癥狀，而早期神經(jīng)康復(fù)治療的療效更理想，有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高患者日常生活能力［32］。

5 PS D治療發(fā)展趨勢(shì)

PSD是腦卒中后常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，目前公認(rèn)的是神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制及社會(huì)心理學(xué)機(jī)制。PSD的診斷大部分是結(jié)合腦卒中病史以及抑郁狀態(tài)的表現(xiàn)，同時(shí)加以相關(guān)量表的輔助，使得該病的識(shí)別率較低。存在抑郁風(fēng)險(xiǎn)的卒中患者，可進(jìn)行心理干預(yù)，以降低卒中后抑郁的發(fā)生率。對(duì)于抑郁癥狀加重者，可考慮藥物治療，臨床中選擇抗抑郁藥物時(shí)，應(yīng)綜合考慮患者基礎(chǔ)病情及抗抑郁藥物的不良反應(yīng)，在藥物治療過(guò)程中，密切檢測(cè)患者的抑郁癥狀是否得到緩解，使用藥物治療的同時(shí)可聯(lián)合心理治療以提高療效。