子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病研究進(jìn)展

王 琰，謝廣妹，劉 佳

（1.甘肅省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是一種在子宮腔外存在子宮內(nèi)膜樣組織的疾病，這些異位病變最初發(fā)展為卵巢的斑點(diǎn)病變，后來(lái)發(fā)展為充滿棕色液體的深部浸潤(rùn)性囊腫。異位病變主要由對(duì)激素刺激有反應(yīng)的間質(zhì)細(xì)胞和腺體組成，最常見于盆腔，影響卵巢（最常見）、盆腔腹膜、子宮骶韌帶和輸卵管等。70%的患者有慢性盆腔疼痛，30%～50%婦女患有不孕癥。EMs的常見癥狀有盆腔疼痛和月經(jīng)周期異常出血、痛經(jīng)、性交困難、非月經(jīng)盆腔和腹痛、排尿困難以及便秘、腹瀉等腸道癥狀［1］。

EMs的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，關(guān)于EMs發(fā)生發(fā)展理論包括逆行月經(jīng)理論、炎癥理論、沉積理論及化生內(nèi)膜理論等，其中Sampson在20世紀(jì)20年代提出的逆行月經(jīng)學(xué)說(shuō)是EMs發(fā)生發(fā)展過(guò)程中最可接受的學(xué)說(shuō)，月經(jīng)回流和子宮內(nèi)膜組織沉淀在異位部位導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥。雖然這些理論為EMs發(fā)病機(jī)制提供了大量的支撐，但目前還沒(méi)有完整的以機(jī)制為基礎(chǔ)的進(jìn)展途徑［2］。

EMs的一大特征為存在含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞，其為病理學(xué)家鑒別子宮肌瘤、皮樣囊腫等婦科疾病提供了依據(jù)。Koninckx等人研究，EMs異質(zhì)性是深浸潤(rùn)性子宮內(nèi)膜異位囊腫的典型特征，是導(dǎo)致嚴(yán)重盆腔疼痛的原因。從微觀和宏觀上看，EMs在組織結(jié)構(gòu)、浸潤(rùn)程度、基因表達(dá)差異和克隆方面表達(dá)均有不同，以此作為子宮內(nèi)膜進(jìn)展的遺傳-表觀遺傳學(xué)理論。EMs的異質(zhì)性表現(xiàn)為患者不同程度的生化標(biāo)志物和癥狀。這種異質(zhì)性為激素、炎癥、氧化和表觀遺傳變化的累積效應(yīng)提供了證據(jù)。主要討論免疫反應(yīng)、激素、炎癥、氧化和表觀遺傳等變化在EMs中發(fā)病機(jī)理。

1 生物免疫學(xué)作用機(jī)制

1.1 免疫反應(yīng)與EMs

EMs是一種具有免疫反應(yīng)受損和炎癥介質(zhì)失調(diào)的炎癥性疾病。這些免疫和炎癥成分的失調(diào)是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的主要因素。

1.1.1 先天免疫反應(yīng)作用機(jī)制

子宮內(nèi)膜異位病變中發(fā)現(xiàn)免疫成分紊亂、巨噬細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位癥病變的形成中起著重要作用。在子宮內(nèi)膜異位癥微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞水平升高。這些受損的巨噬細(xì)胞可以耐受細(xì)胞碎片，并加重病變的形成［3］。子宮內(nèi)膜異位微環(huán)境中成熟循環(huán)樹突狀細(xì)胞數(shù)量較少，未成熟樹突狀細(xì)胞數(shù)量較多。樹突成熟的這種功能障礙導(dǎo)致細(xì)胞碎片清除減少，子宮內(nèi)膜碎片向腹腔遷移增多，導(dǎo)致血管生成和病變生長(zhǎng)［4］。子宮內(nèi)膜異位癥活檢中發(fā)現(xiàn)的自然殺傷細(xì)胞大多呈顆粒狀或極少顆粒狀，導(dǎo)致細(xì)胞毒性和凋亡能力降低。這導(dǎo)致紊亂的子宮內(nèi)膜細(xì)胞在碎片中存活，植入和病變形成。肥大細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位癥微環(huán)境被激活，從而可以觸發(fā)脫顆粒。脫顆粒增加導(dǎo)致釋放促炎細(xì)胞因子，吸引嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和成熟巨噬細(xì)胞［5］。在子宮內(nèi)膜異位的情況下，嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量增加。嗜酸性粒細(xì)胞濃度的增加導(dǎo)致腹膜液中子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞的趨化性增加。這導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞在異位部位的纖維粘連。中性粒細(xì)胞脫粒導(dǎo)致其他免疫細(xì)胞對(duì)子宮內(nèi)膜異位區(qū)進(jìn)行吸引，導(dǎo)致血管生成。

1.1.2 獲得性免疫反應(yīng)作用機(jī)制

子宮內(nèi)膜異位癥是一種自身免疫性疾病。研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥樣本中的B細(xì)胞和漿細(xì)胞水平持續(xù)增加，并且針對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥碎片和子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞的抗體的產(chǎn)生增加。子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的免疫反應(yīng)是由不同類型的T細(xì)胞構(gòu)建的。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性在子宮內(nèi)膜異位微環(huán)境中由于失調(diào)的遺傳成分而降低。這減少了子宮內(nèi)膜異位碎片的破壞和對(duì)抗原提呈細(xì)胞的敏感。T輔助性Ⅰ型細(xì)胞（Th1）在子宮內(nèi)膜異位病變中比Ⅱ型細(xì)胞（Th2）增加，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的釋放，加重免疫反應(yīng)。子宮內(nèi)膜異位微環(huán)境中Th2水平的降低導(dǎo)致抗炎細(xì)胞因子水平的降低。這些異常的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位病變。子宮內(nèi)膜異位癥的全外顯子組測(cè)序顯示免疫相關(guān)基因CARD9、IL16、ERAP1、FUT2和PTPNN2單核苷酸多態(tài)性，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和免疫觸發(fā)增加。上述一些基因的多態(tài)性在其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和克羅恩病中也有報(bào)道，子宮內(nèi)膜異位癥也可由免疫系統(tǒng)異常引起的自身炎癥反應(yīng)引發(fā)。

盆腔外子宮內(nèi)膜異位癥很難評(píng)估，需要廣泛的組織學(xué)評(píng)估以提供確認(rèn)。盆腔外子宮內(nèi)膜異位癥最常見于自身免疫性疾病患者。炎癥和免疫系統(tǒng)失調(diào)可能是子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞經(jīng)淋巴或血行播散在遠(yuǎn)處發(fā)展的基礎(chǔ)，1例Bechet病患者出現(xiàn)鼻腔子宮內(nèi)膜異位癥，其中免疫調(diào)節(jié)劑英非昔單抗對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的預(yù)后良好。掌握子宮內(nèi)膜異位癥的自身免疫和免疫失調(diào)可能提供合理的診斷標(biāo)志物和新的治療策略。自體抗體在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中起主要作用。抗SLP2、抗TMOD3及抗TOM3等自身抗體可作為早期子宮內(nèi)膜異位癥的非侵入性診斷標(biāo)志物［6］。

1.2 炎癥反應(yīng)機(jī)制

慢性炎癥是子宮內(nèi)膜異位癥的顯著特征之一?，F(xiàn)從熱休克蛋白、鐵、氧化低密度脂蛋白和促炎調(diào)節(jié)劑四個(gè)方面對(duì)一些炎癥因子的釋放及其免疫促炎變化進(jìn)行闡述：HSP（熱休克蛋白）是一種內(nèi)源性配體，對(duì)各種物理-生化損傷和應(yīng)激條件下的組織和細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用。HSP70結(jié)合抗原細(xì)胞的表面受體（CD14、CD36、TLR2和TLR4等），刺激其促炎細(xì)胞因子、趨化因子和一氧化氮的產(chǎn)生，以及共刺激分子的表達(dá)。氧化應(yīng)激過(guò)程中也會(huì)釋放HSP通過(guò)結(jié)合TLR2和TLR4，刺激巨噬細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子（TNF-a、IL-1b和IL-6）表達(dá)。鐵誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是一種級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中，鐵超載激活催化激酶亞基β（IKKβ），并導(dǎo)致大量活性氧（ROS）的產(chǎn)生，ROS產(chǎn)生的增加刺激信號(hào)級(jí)聯(lián)，其蛋白激酶C（PKC）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路被激活，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB、核因子-紅樣2相關(guān)因子2（Nrf2）和激活蛋白1（AP-1）被激活，從而上調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹膜液（PC）中含有大量的氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL），其性質(zhì)與相關(guān)脂質(zhì)過(guò)氧化物的性質(zhì)相似，提示血漿成分浸潤(rùn)到PC中，引發(fā)炎癥反應(yīng)。Ox-LDL通過(guò)在富含巨噬細(xì)胞的炎癥環(huán)境中產(chǎn)生氧化脂質(zhì)成分而發(fā)揮作用。其炎癥信號(hào)是通過(guò)TLR4和TLR6的異源二聚體和清除受體凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體（LOX-1）被觸發(fā)。除了由腹膜腔內(nèi)子宮內(nèi)膜病變引起的已具有傷害性的環(huán)境，ROS和PGE2可以通過(guò)位于病變內(nèi)的痛覺(jué)傳入神經(jīng)上的受體直接作用于感覺(jué)神經(jīng)纖維或使其敏感。在這種傷害性阻斷的基礎(chǔ)上，敏感的感覺(jué)神經(jīng)纖維通過(guò)一種被稱為“神經(jīng)源性炎癥”的正反饋回路來(lái)維持炎癥。這些神經(jīng)纖維的興奮會(huì)導(dǎo)致它們的末端進(jìn)一步釋放促炎調(diào)節(jié)劑。這包括神經(jīng)肽如SP和CGRP，這兩種神經(jīng)肽在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛的女性子宮內(nèi)膜病變周圍被發(fā)現(xiàn)［7］。此外，上述提到的TNF-α、IL-1b及IL-6幾種關(guān)鍵的炎癥介質(zhì)，在子宮內(nèi)膜異位病變中升高。這些介質(zhì)通過(guò)協(xié)同作用，維持和加重炎癥。IL-1β可增加炎癥因子COX-2的表達(dá)，從而上調(diào)PGE2。

1.3 氧化應(yīng)激

子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展明顯與氧化應(yīng)激有關(guān)。子宮內(nèi)膜異位癥與ROS產(chǎn)生之間的關(guān)系已被廣泛接受并深入研究。子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)不活躍?？寡趸富钚?，如SOD、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和谷胱甘肽還原酶均較低。將氧化應(yīng)激的標(biāo)記可分為5大組：血清、腹膜液、卵泡液、卵巢皮質(zhì)和子宮內(nèi)膜組織［8］。氧化應(yīng)激與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生有以下機(jī)制：氧化應(yīng)激通過(guò)絲裂原活化蛋白（MAP）激酶或細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）通路，通過(guò)核內(nèi)磷酸化蛋白（c-Fos）和氨基末端蛋白激酶（c-Jun）的表達(dá)和作用，參與子宮內(nèi)膜異位病變的發(fā)生［9］。內(nèi)源性ROS誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)通過(guò)ERK信號(hào)通路，而ERK途徑的激活是通過(guò)蛋白酪氨酸激酶的特異性磷酸化抑制劑建立的。子宮內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜細(xì)胞同時(shí)受到血漿17β-雌二醇（E2）和過(guò)氧化氫的作用其顯示ERK磷酸化增加。Toll樣受體（TLR）是子宮內(nèi)膜的內(nèi)源性配體。TLR3和TLR4主要在健康子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜異位組織中表達(dá)；TLR4可促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的生長(zhǎng)。子宮內(nèi)膜異位癥中I期和II期代謝酶的平衡失調(diào)，導(dǎo)致過(guò)量的羥基雌激素和ROS形成，并刺激異位子宮內(nèi)膜增殖。子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)參與雌激素氧化代謝的幾個(gè)基因中CYP1A1、CYP3A7、COMT表達(dá)增加；SULT1E1、SULT2B1、UGT2B7和GSTP1的表達(dá)降低?，F(xiàn)已證明血紅素可與多種轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，包括Bach1（BTB和CNC同源性1，堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子1）和Bach2。血紅素誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1（HO-1）在子宮內(nèi)膜異位癥的表達(dá)是直接通過(guò)與Bach1結(jié)合，抑制Bach1誘導(dǎo)的HO-1基因表達(dá)的抑制。當(dāng)Bach1與v-maf禽肌肉腱膜纖維肉瘤同源基因KMafK（MafK）形成異質(zhì)二聚體時(shí)，形成Bach1-MafK復(fù)合物，可作為HO-1基因的抑制因子。

2 病理變化與激素影響

2.1 上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化機(jī)理

缺氧和雌激素誘導(dǎo)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生的機(jī)制中起了重要的作用。王斌等人研究結(jié)果表明，EMs的發(fā)生發(fā)展、浸潤(rùn)與EMT有關(guān)系。人Twist相關(guān)蛋白1（TWIST1）、鋅指轉(zhuǎn)錄因子（SNAIL）、鋅指轉(zhuǎn)錄因子slug（SLUG）都屬于EMT誘導(dǎo)劑，且在EMs中過(guò)表達(dá)。有研究表明EMT的常用分子標(biāo)記物在腹膜、卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的上皮細(xì)胞的表達(dá)升高，上皮標(biāo)記物表達(dá)較少，證明了EMT可能參與了子宮內(nèi)膜的發(fā)病機(jī)制。通過(guò)EMT通過(guò)激活下游的信號(hào)通路發(fā)揮作用。EMT轉(zhuǎn)化通過(guò)Wnt信號(hào)通路、TGF-β信號(hào)通路、β-catenin/Snail可以參與EMs的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)。Wnt蛋白是一種糖蛋白，在細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中發(fā)揮了重要的作用。有研究表明異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞（ESC）分泌的Wnt2蛋白比正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞（NSC）高，而且EMs中基質(zhì)上皮細(xì)胞的相互作用也是通過(guò)Wnt2/β-catenin信號(hào)通路參加的。在ESC中IL-1β誘導(dǎo)WEE1過(guò)表達(dá)，而當(dāng)WEE1敲低時(shí)，不僅能夠減少ESC遷移，還能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。隨后Liya Shi等人經(jīng)研究得出結(jié)論，Wnt/β-catenin抑制劑減輕了ESC纖維化。經(jīng)過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)，得出結(jié)果正常對(duì)照（NC）和在位子宮內(nèi)膜（EU）中E-cadherin陽(yáng)性表達(dá)，OC組波形蛋白陽(yáng)性上皮細(xì)胞的比例比NC組高（P<0.01），OC組的βcatenin和Snail的表達(dá)和17β-HSD1 mRNA水平比其它兩組高（P<0.05，P<0.01），提示E-cadherin下調(diào)和波形蛋白上調(diào)證明EMT存在于卵巢子宮內(nèi)膜異位癥期間，除此之外卵巢巧克力囊腫中EMT重要轉(zhuǎn)錄因子的βcatenin和Snail也增加了。雌二醇作為子宮內(nèi)膜異位癥的重要因素，上調(diào)β-catenin和Snail的表達(dá)，導(dǎo)致人上皮細(xì)胞發(fā)生EMT。這證明了β-catenin/Snail信號(hào)與卵巢EMs有關(guān)。TGF-β是一種已知的惡性腫瘤驅(qū)動(dòng)因素，可以刺激癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞中的基質(zhì)產(chǎn)生、也是EMT的誘導(dǎo)劑。Katharine H Wrighton等人發(fā)現(xiàn)TGF-β是通過(guò)Smads的轉(zhuǎn)錄功能調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)的，最終可以調(diào)節(jié)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。從子宮內(nèi)膜異位組織中可以看到平滑肌化生（SMM），SMM存在于纖維化區(qū)域內(nèi)，且EMs組織周圍有纖維化的現(xiàn)象存在，還可以擴(kuò)散到子宮內(nèi)膜異位組織內(nèi)。Yan-Meng Yang等人發(fā)現(xiàn)TGF-β1/Smad3能夠誘導(dǎo)的EMT和成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，最后導(dǎo)致SMM等增加［10］。除此之外有研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥組織與正常子宮內(nèi)膜組織相比，其中波形蛋白和TGF-β1的表達(dá)呈陽(yáng)性染色，E-cadherin的表達(dá)有降低的表現(xiàn)（P<0.01），TGF-β1和p-SMAD2的表達(dá)增高（P<0.01），這些結(jié)果證明了，EMT在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展中具有重要意義。

2.2 激素作用影響

EMs是一種雌激素依賴性疾病，而雌激素依賴和孕激素抵抗的增加也是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥預(yù)后不良的主要原因之一。子宮內(nèi)膜異位癥持續(xù)觀察到的內(nèi)分泌特征之一是高雌激素的產(chǎn)生，而正常子宮內(nèi)膜由于缺乏芳香化酶（CYP19A1）和類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白（StAR）沒(méi)有合成雌激素的能力。E2與其核受體相互作用使得子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖、功能性子宮內(nèi)膜血管重建，而子宮內(nèi)膜異位組織中局部可產(chǎn)生17β-雌二醇（E2），該激素與子宮內(nèi)膜異位組織生長(zhǎng)、炎癥、疼痛有關(guān)。激素的主要作用是通過(guò)雌激素受體α和β（ESR1和ESR2）以及兩種黃體酮受體亞型A和B（PGR-A和PGR-B）介導(dǎo)的，但激素受體在子宮內(nèi)膜異位癥病變中的異常表達(dá)，約是正常子宮內(nèi)膜的140倍，其中ESR1的表達(dá)明顯高于ESR2，PGR表達(dá)喪失，而c-myc、細(xì)胞周期蛋白D1和雌激素調(diào)控基因（GREB1）mRNA表達(dá)水平均升高［11］。胞質(zhì)中的雌激素受體β（ERβ）激活促炎信號(hào)并調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，炎癥和異常神經(jīng)自配使得疼痛的發(fā)生，同時(shí)也讓該病成為一種慢性炎癥性疾。ERα或ERβ敲除小鼠中子宮內(nèi)膜異位病變均未發(fā)育良好，也驗(yàn)證了雌激素受體在該疾病中的重要作用。孕激素抑制子宮內(nèi)膜異位癥的細(xì)胞增殖、炎癥、新生血管形成和神經(jīng)生成［12］。孕激素受體（PRA和PRB）在子宮內(nèi)膜異位癥中受轉(zhuǎn)錄調(diào)控，PRB在子宮內(nèi)膜異位癥中表達(dá)低，這種低表達(dá)是由于孕酮抵抗和雌激素調(diào)控反饋機(jī)制的缺失。孕激素抵抗也是子宮內(nèi)膜異位癥患者著床失敗增加的主要原因，與不孕有關(guān)。

2.3 癌變作用機(jī)理影響

EMs可以經(jīng)過(guò)多種途徑最終形成惡性腫瘤，其中癌調(diào)節(jié)因子在EMs惡化中發(fā)揮了重要作用。其中包括：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、互動(dòng)結(jié)構(gòu)蛋白1A（AR?ID1A）、蛋白酪氨酸磷酸酶基因（PTEN）等，除此之外，如果惡性腫瘤同源基因（K-RAS）過(guò)表達(dá)則代表了細(xì)胞分裂會(huì)增加，從而會(huì)導(dǎo)致癌前病變，最終癌變。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是腫瘤血管生成中不能缺少的誘導(dǎo)因子。有研究表明EMs患者中的VEGF表達(dá)升高，可以誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞出現(xiàn)增殖。Balasub?ramanian V等人經(jīng)研究證明EMs的發(fā)病機(jī)制包括VEGF的遺傳多態(tài)性調(diào)節(jié)（ERK）信號(hào)通路。子宮內(nèi)膜樣卵巢癌與EMs關(guān)系密切，呂娟等人在人鼠嵌合體EMs動(dòng)物模型的異位子宮內(nèi)膜組織中發(fā)現(xiàn)，PTEN基因通過(guò)調(diào)控VEGF來(lái)調(diào)控子宮內(nèi)膜的作用，且證明PTEN通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成抑制EMs的發(fā)生發(fā)展。Maurizio MARTINI等人對(duì)Ⅲ、Ⅳ期EMs患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)PTEN的表達(dá)降低與EMs的惡化有關(guān)，張輝經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明激活PI3K/PTEN/AKT/Survivin信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)EMs。戴淑真等人經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與EMs組相比，EMs相關(guān)卵巢癌組PTEN蛋白表達(dá)低（P＜0.05）但K-ras蛋白陽(yáng)性表達(dá)率高（P＜0.05），EMs相關(guān)卵巢癌的臨床分期等與PTEN、K-ras蛋白表達(dá)有關(guān)。從而證明PTEN、Kras缺失導(dǎo)致EMs惡化。動(dòng)物研究表明，致癌K-ras突變后，可以誘導(dǎo)EMs的出現(xiàn)，子宮內(nèi)膜樣卵巢癌中Kras也能夠發(fā)生突變，經(jīng)臨床研究7%的卵巢子宮內(nèi)膜樣癌病例至少能找到一個(gè)MSI標(biāo)志物，經(jīng)DNA分析，在癌組織中觀察到了MSI和K-ras突變，S.Amemiya等人經(jīng)研究推斷K-ras突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與非典型EMs向卵巢子宮內(nèi)膜樣癌的惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)系。ARID1A是一種腫瘤抑制基因，若ARID1A缺失，那么BAF250A蛋白表達(dá)也會(huì)缺失。當(dāng)ARID1A突變后可以形成EMs、子宮內(nèi)膜樣癌、卵巢透明細(xì)胞癌和卵巢子宮內(nèi)膜樣癌。且有證據(jù)表明ARID1A突變可以激活PI3K/AKT通路和雌激素信號(hào)通路。子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌的全外顯子組測(cè)序顯示，除腫瘤抑制基因ARIDA1外，ARI?DA1、BRCA1和RAD51的雜合性缺失也有可能導(dǎo)致EMs相關(guān)卵巢癌突變［13-14］。

3 表觀遺傳學(xué)作用機(jī)理

表觀遺傳學(xué)是研究DNA序列沒(méi)有發(fā)生改變的情況下基因表達(dá)的可遺傳變化，而子宮內(nèi)膜異位癥也是一種表觀遺傳疾病，即可以在不改變基因組成的情況下調(diào)節(jié)基因表達(dá)譜，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、侵襲轉(zhuǎn)移和血管生成等功能，其主要有DNA甲基化、組蛋白修飾、MiR?NA介導(dǎo)的基因表達(dá)等機(jī)制。在子宮內(nèi)膜異位癥中，子宮內(nèi)膜組織表觀遺傳性穩(wěn)態(tài)的破壞可能是由于內(nèi)源性原因（例如激素紊亂）和/或暴露于某些環(huán)境危險(xiǎn)因素，在反復(fù)月經(jīng)周期或妊娠期間造成局部宮內(nèi)節(jié)律異?；蛉硇圆∽?。DNA的甲基化由三種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）完成：DNMT1，DNMT3A和DNMT3B，其中DN?MT3B與子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞中的關(guān)鍵基因啟動(dòng)子區(qū)域：類固醇生成因子-1（SF1）和ESR1結(jié)合，于是子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞中DNMT3B表達(dá)的差異和與關(guān)鍵基因啟動(dòng)子的結(jié)合可能導(dǎo)致異常的DNA甲基化，使得子宮內(nèi)膜的基因表達(dá)與正常子宮內(nèi)膜不同，并導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)類固醇激素的反應(yīng)改變。DNMT3A引起的DNA超甲基化導(dǎo)致17βHSD、E-Cadherin和GATA的轉(zhuǎn)錄失活。DNA低甲基化涉及DNMT1酶的下調(diào)，導(dǎo)致VEGF、COX2和PGE2的上調(diào)。這些變化導(dǎo)致細(xì)胞存活增加、纖維粘連和子宮內(nèi)膜異位癥的加重［15］。前列腺素E2（PGE2）可能影響組蛋白修飾從而調(diào)節(jié)基因表觀遺傳表達(dá)，組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）可以將組蛋白H3第27位賴氨酸（H3K27）甲基化，缺氧通過(guò)HIF-1α依賴的方式抑制EZH2的表達(dá)，并減少導(dǎo)致異位內(nèi)膜細(xì)胞異常表達(dá)的H3K27三甲基化［16］。一些在子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞中失調(diào)的miRNA如miR-200家族，在子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展中具有重要作用，其下調(diào)導(dǎo)致了COX-2、TGF-β、IL-6、IL-8和Bcl2的表達(dá)增加，使得炎癥和抗凋亡途徑激活，且miRNA調(diào)控的基因在類固醇通路、凋亡通路、血管生成通路、EMT和組蛋白乙?；⒓谆缺碛^遺傳修飾中也發(fā)揮重要作用，具有靶向治療EMs的潛力。有研究表明異常的DNA甲基化在EMs的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，以DNA甲基轉(zhuǎn)移酶為靶點(diǎn)的表觀遺傳學(xué)藥物有望成為EMs新療法的理論基礎(chǔ)。所以通過(guò)探究表觀遺傳調(diào)控，如組蛋白修飾、DNA甲基化和miRNA調(diào)控，將有助于研發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥的特定標(biāo)記物和藥物靶點(diǎn)。

4 對(duì)EM s臨床治療思維模式與管理路徑啟示

本論述系統(tǒng)闡述免疫系統(tǒng)改變、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、激素和表觀遺傳失調(diào)等方面來(lái)探討子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中分子層面的改變，證實(shí)了其發(fā)病機(jī)制中分子改變?cè)贓Ms中作用機(jī)理，病變中免疫成分的紊亂、炎癥因子的釋放、ROS的產(chǎn)生、EMT的發(fā)生、雌激素依賴與孕激素抵抗、癌調(diào)節(jié)因子的惡化、表觀遺傳的改變等都在EMs的發(fā)生發(fā)展中起著不同的作用。目前對(duì)于EMs的具體發(fā)病機(jī)制還需要深入挖掘，進(jìn)一步尋找診斷生物標(biāo)志物和藥物靶點(diǎn)，幫助患者，改善預(yù)后，本綜述既為發(fā)病機(jī)制提供了新的思路，同時(shí)也為其診斷和治療提供了新的策略。