正電子發(fā)射斷層成像空間分辨率的限制及研究進(jìn)展

郝素麗 王云山 張龍達(dá) 柳晶波 趙方曼 遼寧省醫(yī)療器械檢驗(yàn)檢測院 （遼寧 沈陽 110179）

內(nèi)容提要： 介紹正電子發(fā)射斷層成像設(shè)備空間分辨率的發(fā)展歷程，分析影響空間分辨率的因素。目前，飛行時間技術(shù)、新型示蹤劑以及硅光電倍增管器件的應(yīng)用實(shí)踐在改善圖像質(zhì)量和提高空間分辨率方面獲得了顯著的成果，具備γ光子沉積深度測量的探測器設(shè)計有望進(jìn)一步降低晶體單元尺寸以及解碼誤差對于空間分辨率的不利影響。

20世紀(jì)70年代，正電子發(fā)射斷層成像（Positron Emission Tomography，PET）的應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了使用分子水平的變化反映細(xì)胞的代謝或功能的改變，可在病灶出現(xiàn)形態(tài)變化之前就檢測到早期癌癥[1,2]。PET使用發(fā)射正電子的同位核素（如18F）標(biāo)記藥物（如葡萄糖）制成示蹤劑，通過靜脈注射等方式進(jìn)入人體，示蹤劑通常會在代謝活躍的部位聚集。同位核素衰變發(fā)射的正電子很快與帶有負(fù)電荷的電子碰撞后發(fā)生湮滅，產(chǎn)生能量相同、方向相反的兩個511keV的γ光子。PET中成對工作的探測器檢測到這兩個γ光子后判斷為一個符合事件，表明兩個探測器之間的連線發(fā)生了一次湮滅，連線稱為響應(yīng)線（Line of Response，LOR）。在一次典型的PET掃描中，需要采集1×106～1×109個事件的LOR數(shù)據(jù)輸入圖像重建算法，得到示蹤劑在人體的分布圖[3]。

受到成像原理和技術(shù)手段的限制，與計算機(jī)體層成像（Computed Tomography，CT）和磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）等解剖結(jié)構(gòu)成像的設(shè)備相比，臨床可用的PET設(shè)備空間分辨率尚未達(dá)到亞毫米量級，通常需要將PET影像與CT或MRI等影像進(jìn)行圖像融合配準(zhǔn)，并依此精確勾畫腫瘤靶區(qū)，以滿足臨床需求。PET在了解人體的生理狀況、代謝活動和藥物分布等方面具有不可替代性[4,5]。在一項(xiàng)對結(jié)核性脊柱炎的診斷研究中顯示，PET/CT的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度均明顯高于磁共振成像，是臨床中較先進(jìn)的診斷儀器，其缺點(diǎn)在于設(shè)備成本高導(dǎo)致檢查費(fèi)用昂貴而難以普及[6]。而國產(chǎn)PET設(shè)備的研發(fā)和制造還處于生長期，與進(jìn)口設(shè)備相比市場占有率偏低。為了解決這一難題，我國在PET關(guān)鍵器件的研發(fā)和制造等方面給予了強(qiáng)有力的支撐，其中，提高空間分辨能力是PET設(shè)備的重要發(fā)展方向。

1.PET設(shè)備的空間分辨率

PET檢查的主要目的是針對掃描對象獲取清晰的圖像，PET設(shè)備的任務(wù)是檢測γ光子和重建圖像，它的性能決定了圖像的質(zhì)量和診斷價值。衡量PET設(shè)備的參數(shù)有空間分辨率、靈敏度，噪聲、散射分?jǐn)?shù)和對比度等，這些參數(shù)不是獨(dú)立的，改善一個其他參數(shù)通常會協(xié)同得到優(yōu)化。負(fù)責(zé)檢測γ光子的探測器作為符合判定和圖像重建的基礎(chǔ)，檢測效率和鑒別能力尤為重要。空間分辨率是重建圖像中可辨別的最近兩點(diǎn)之間的距離，用來衡量PET設(shè)備在圖像中如實(shí)重建物體的能力。雖然空間分辨率對于臨床應(yīng)用極其重要，但商用PET設(shè)備的設(shè)計和制造通常是成像性能、成像時間以及制造成本等因素的折衷結(jié)果。早在1976年，PET設(shè)備的空間分辨率為8～11mm，經(jīng)過近半個世紀(jì)的發(fā)展，空間分辨率已達(dá)到3～4mm[7,8]。PET設(shè)備判斷兩個光子是否屬于同一湮滅事件通過設(shè)置符合時間窗來實(shí)現(xiàn)。符合時間窗寬度能設(shè)置多窄，由設(shè)備對時間的測量精度決定。傳統(tǒng)PET設(shè)備的符合時間窗為納秒量級，只能確認(rèn)湮滅發(fā)生在哪條響應(yīng)線上。隨著技術(shù)的進(jìn)步，當(dāng)符合時間分辨率達(dá)到幾百皮秒時，根據(jù)光子飛行的時間差，可推算湮滅事件在LOR上的區(qū)域，即飛行時間（Time-of-Flight，TOF）技術(shù)[3]。多數(shù)商用PET的時間分辨率在300～500ps，TOF技術(shù)還不能直接確定湮滅位置，但能為重建提供更多信息，提高圖像信噪比[9]。目前Biograph Vision的時間分辨率已達(dá)到214ps，如果時間分辨率能達(dá)到10ps將對空間分辨率產(chǎn)生直接影響，且不需要重建即可獲得示蹤劑分布圖[10]。PET的空間分辨率決定了診斷微小病變的能力，準(zhǔn)確識別其限制因素并采取有效的防控措施對提高空間分辨率具有重要意義。

2.空間分辨率的限制和進(jìn)展

2.1 正電子自由程

正電子從同位核素中發(fā)射時具有MeV量級的動能，俘獲電子形成正電子偶素前，在組織中運(yùn)動的距離，即正電子自由程。這一過程導(dǎo)致正電子產(chǎn)生的位置不同于湮滅光子產(chǎn)生的位置，進(jìn)而使示蹤劑分布圖像產(chǎn)生模糊，程度取決于核素的種類。對于特定動能，自由程大小取決于正電子所穿透的組織密度。最常用的18F核素示蹤劑正電子發(fā)射平均動能和最大動能為0.3MeV和0.6MeV，在組織中的平均自由程和最大自由程分別為0.6mm和7.1mm。對于82Rb平均和最大動能分別為1.5MeV和3.35MeV；在組織中的平均自由程和最大自由程分別為2.4mm和17mm[11]。對空間分辨率的不確定度貢獻(xiàn)分別為0.54mm和6.14mm[12]。正電子最大動能是示蹤劑放射性核素的本質(zhì)特征，可用的示蹤劑取決于能否標(biāo)記參與代謝的物質(zhì)。研究表明將成像對象置于強(qiáng)磁場中，正電子運(yùn)動軌跡為螺旋型，可以縮短正電子從產(chǎn)生到湮滅運(yùn)動的位移[13]。模體實(shí)驗(yàn)中表明使用89Zr示蹤劑在PET/MR應(yīng)用中獲得的圖像空間分辨率為4.79mm，將超順磁氧化鐵納米顆粒與示蹤劑結(jié)合后，可以將60%以上的正電子限制在特定區(qū)域內(nèi)，空間分辨率達(dá)到3.36mm，空間分辨率改善了30%[14]。

2.2 γ光子的非共線性

示蹤劑在體內(nèi)衰變發(fā)出正電子，正電子俘獲帶負(fù)電荷的電子后有時會立即湮滅，有時會與電子形成亞穩(wěn)態(tài)的正電子偶素，人體中有多達(dá)40%的湮滅是通過正電子偶素完成的[1]。湮滅光子沿相反方向發(fā)射，在實(shí)驗(yàn)室坐標(biāo)系中具有輕微非共線性。人體試驗(yàn)表明非共線角度偏差為高斯分布，半高寬為（0.619±0.012）?，由非共線性對空間分辨率造成的影響與探測器視野大小成正比。表達(dá)為（0.00243±0.00014）×D，D為探測器環(huán)直徑[15]。非共線性角度取決于正電子偶素衰變時的動能，成像對象的溫度決定了動能的大小。非共線性對于空間分辨率的影響在-4?C時可減少1.5倍，在-144?C時可減少5倍，但在這兩個溫度下人體組織的性質(zhì)改變，沒有實(shí)際意義[12]。目前非共線性對空間分辨率的限制在硬件設(shè)計方面尚無有效對策，對非共線性的準(zhǔn)確測量有望用來對空間分辨率進(jìn)行精確修正。

2.3 探測器晶體單元

限制PET系統(tǒng)空間分辨率的主要因素是探測器尺寸，通常指晶體的切割尺寸，典型的晶體單元約4mm×4mm×20mm，PET設(shè)備需要約3×104個晶體。晶體尺寸設(shè)計出于實(shí)際考慮，若晶體單元再小一個量級，數(shù)量就會增加到約3×106個，電子學(xué)通道也要相應(yīng)增加，顯著增加設(shè)計的復(fù)雜度。晶體反射涂層的厚度通常為0.1mm，0.4mm的晶體反射涂層在探測器中的體積占比會顯著增大，減小探測效率降低靈敏度[12]。此外，由于γ光子在被檢測到產(chǎn)生熒光之前，會在晶體單元中運(yùn)動一段距離，如果γ光子沒有垂直晶體單元截面入射時，以一定的概率穿越入射晶體單元在臨近晶體單元中產(chǎn)生熒光光子時，從而被分配到錯誤的響應(yīng)線，稱為“徑向像散”。程度隨著點(diǎn)源與視野中心的距離增加，數(shù)值與晶體材料有關(guān)，對于常用的LSO晶體，徑向像散的表達(dá)式為，r為探測器環(huán)中心到LOR的距離，R為探測器環(huán)半徑[12]?，F(xiàn)在已經(jīng)制造出了采用0.91mm×0.91mm×1mm尺寸LYSO晶體的探測器單元，采用多層晶體單元耦合定位雪崩光電二極管的結(jié)構(gòu)，具備測量γ光子在晶體中沉積深度的能力，使用0.5mm的球體22Na源在探測器距離為60mm的位置測量空間分辨率可達(dá)0.8mm[16]。盡管空間分辨率有顯著的提高，但要應(yīng)用在臨床中還有明顯的障礙。

2.4 解碼誤差

上世紀(jì)90年代，PET探測器通常采用光電倍增管（Photon Multiplier Tube，PMT）作為光子探測器，PMT的典型直徑為25mm，遠(yuǎn)大于晶體寬度，需要光學(xué)通道復(fù)用，晶體單元的數(shù)量多于光子探測器，解碼過程會降低空間分辨率?？臻g分辨率降低的經(jīng)驗(yàn)數(shù)值為2.2mm，不存在光學(xué)通道復(fù)用時為零[12]?？梢酝ㄟ^減少或不用光學(xué)通道復(fù)用來降低其影響。硅光電倍增管（Silicon Photon Multiplier，SiPM）的出現(xiàn)使PET探測器的設(shè)計在降低解碼誤差方面得到改善，它具有高增益、低噪聲，響應(yīng)快，體積小等優(yōu)點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)晶體單元和光子探測器1:1耦合。SiPM在同一個襯底上排列有幾千個反向偏置且工作在擊穿電壓附近的光電二極管（或微元），輸出信號幅度與光子觸發(fā)的微元數(shù)目成正比。增加SiPM的光子探測效率或增加晶體光產(chǎn)額，對于提高符合時間分辨率具有相同的作用。SiPM應(yīng)用的困難在于探測器要從幾百萬個獨(dú)立的SiPM通道中測量時間，需要高精度的時間-數(shù)字轉(zhuǎn)換專用集成電路（Application Specific Integrated Circuit，ASIC），增加探測器設(shè)計的復(fù)雜度。另一種SiPM設(shè)計是在微元基底集成專用的1-bit模-數(shù)轉(zhuǎn)換，直接將微元狀態(tài)（激發(fā)或未激發(fā)）轉(zhuǎn)化成數(shù)字信號。芯片內(nèi)計數(shù)和計時將實(shí)現(xiàn)入射光子能量和計時信息全數(shù)字化。相對于模擬SiPM芯片，這種芯片稱為數(shù)字SiPM，從第一個光子到達(dá)時開始計時或關(guān)閉單個微元，不需要后端復(fù)雜的電子學(xué)讀出電路，在探測器設(shè)計上具有顯著優(yōu)勢[17]。

2.5 取樣誤差

PET設(shè)備通過成對工作的探測器單元測量符合事件的數(shù)量來成像。典型的環(huán)狀排列設(shè)計中，由于探測器單元具有一定的尺寸，視野中的LOR分布并不均勻。有的像素單元包含的LOR比較多，有的像素單元包含的LOR較少。取樣誤差對空間分辨率的貢獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)數(shù)值為其他因素綜合的1.25倍[12]。降低取樣誤差對空間分辨率的不利影響，關(guān)鍵在于盡量增加取樣密度。具有沉積深度測量功能的探測器設(shè)計，響應(yīng)線為沉積位置的連線，間隔可以無限小進(jìn)而消除取樣誤差，同時降低探測器的徑向像散對空間分辨率的不利影響，是進(jìn)一步優(yōu)化空間分辨率的有效途徑。得益于SiPM器件的發(fā)展，新興的探測器設(shè)計摒棄了進(jìn)一步減小晶體單元尺寸的途徑，采用單片、多層結(jié)構(gòu)或異質(zhì)結(jié)構(gòu)的晶體，運(yùn)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法獲取γ光子在晶體中沉積的三維坐標(biāo)，既能保證探測器的靈敏度、時間和能量分辨率，不會增加晶體的加工成本，65cm孔徑的空間分辨率可達(dá)到1mm，且全視野空間分辨率趨于一致[18]。

3.小結(jié)

正電子發(fā)射斷層成像在癌癥診斷和分期、冠心病心肌活力測定、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)趨于成熟，在分子影像學(xué)中的應(yīng)用也有巨大潛力。近半個世紀(jì)以來，PET設(shè)備的設(shè)計和制造發(fā)展迅速，TOF技術(shù)、新型示蹤劑以及SiPM器件的應(yīng)用實(shí)踐在改善圖像質(zhì)量和提高空間分辨率方面獲得了顯著的成果，具備γ光子沉積深度測量的探測器設(shè)計有望進(jìn)一步降低徑向像散以及解碼誤差對于空間分辨率的不利影響。