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    從新冠肺炎“康復(fù)試驗(yàn)”中探索酒精性肝炎臨床試驗(yàn)新模式

    2022-02-26 03:36:35劉雅麗柳濤高沿航
    肝臟 2022年11期
    關(guān)鍵詞:臨床試驗(yàn)病死率新冠

    劉雅麗 柳濤 高沿航

    酗酒導(dǎo)致的肝臟疾病已經(jīng)成為較為嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān),新冠肺炎疫情的社會(huì)壓力更是加劇了這一負(fù)擔(dān)[1]。酒精性肝炎是酒精性肝病(ALD)中最嚴(yán)重的一種形式[2],在過(guò)去的50年中,對(duì)AH的特異性治療沒(méi)有顯著進(jìn)步[3]。1個(gè)月時(shí)20%的病死率和3個(gè)月30%的病死率迫使我們亟需找到AH的有效治療方法。RECOVERY試驗(yàn)的主要目的是可靠地評(píng)估諸多已研發(fā)成熟的藥物對(duì)疑似或者確診新冠肺炎住院患者的主要臨床結(jié)局的影響,以期找到更好的治療方法。我們希望使用新冠肺炎住院患者治療的RECOVERY試驗(yàn)作為未來(lái)研究AH治療的模型。

    一、關(guān)于酒精性肝炎臨床試驗(yàn)

    在醫(yī)學(xué)的某些領(lǐng)域,II期和III期臨床試驗(yàn)的臨床發(fā)展途徑已經(jīng)被很好地規(guī)劃和完善。相比之下,在AH新藥研發(fā)中,諸多關(guān)鍵問(wèn)題仍然沒(méi)有答案。雖然近年來(lái)我們對(duì)ALD病理生理學(xué)機(jī)制的理解取得了重大進(jìn)展,但與其他肝病相比,ALD在臨床研究尤其是臨床試驗(yàn)中受到的關(guān)注相對(duì)較少。

    在已開(kāi)展的有關(guān)AH治療的臨床試驗(yàn)中,STOPAH試驗(yàn)表明己酮可可堿不能改善AH患者預(yù)后。但每天予40 mg潑尼松龍,1個(gè)月后可能對(duì)其短期病死率產(chǎn)生有益影響,但對(duì)中期或長(zhǎng)期預(yù)后沒(méi)有影響[4]。Szabo等[5]最近報(bào)道了一項(xiàng)由甲強(qiáng)龍28 d療程或己酮可可堿、鋅和Anakinra(阿那白滯素,IL-1受體拮抗劑)聯(lián)合治療嚴(yán)重AH患者組成的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。該組合旨在解決AH的三個(gè)假定驅(qū)動(dòng)因素——腎衰竭、腸道通透性增加和細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥損傷:(1)用IL-1受體拮抗劑Anakinra進(jìn)行短期抗炎干預(yù),以破壞促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活的惡性循環(huán);(2)用己酮可可堿以減輕肝腎并發(fā)癥并提供額外的抗炎作用;(3)長(zhǎng)期補(bǔ)鋅,改善腸道屏障功能。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果顯示,接受聯(lián)合治療受試者的180 d生存率高于接受甲強(qiáng)龍治療(目前重度AH的標(biāo)準(zhǔn)治療)的受試者,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)可以改善免疫功能并刺激肝臟再生,大約1/4的重癥AH患者對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇治療無(wú)反應(yīng)。Shasthry等[6]證明G-CSF給藥是安全的,有助于降低這些患者的疾病嚴(yán)重程度和90 d病死率。Kimer等[7]評(píng)估了利福昔明治療AH的療效及其對(duì)炎癥和代謝的影響,他們發(fā)現(xiàn)利福昔明似乎不能改變AH的炎癥或代謝。Louvet等[8]最近發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)肝移植相比,早期肝移植后患者大量飲酒更為頻繁。然而,早期移植組和標(biāo)準(zhǔn)移植組的移植后2年生存率相似。Li等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),證明補(bǔ)充干酪乳桿菌可改善酒精性肝損傷患者的脂質(zhì)代謝,調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂。這些臨床試驗(yàn)都為在更大規(guī)模的研究中探索AH的治療方法奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

    AH的臨床研究是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作,其難點(diǎn)主要基于以下幾個(gè)方面:(1)AH患者的臨床診斷、分期和預(yù)后評(píng)估始終不一致,導(dǎo)致其在臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)和分層方面缺乏廣泛共識(shí)[10],使得試驗(yàn)的薈萃分析變得困難。目前AH試驗(yàn)中使用或考慮的終點(diǎn)是病死率、肝功能改善和組織學(xué)緩解。在II期臨床試驗(yàn)中使用病死率作為終點(diǎn)可能會(huì)限制該領(lǐng)域?qū)χ扑幑镜奈?。在早期試?yàn)中,肝功能的動(dòng)態(tài)評(píng)估是最實(shí)用的選擇。同時(shí),根據(jù)最有可能影響生存率并因此混淆研究結(jié)果的因素對(duì)患者進(jìn)行分層是很重要的,以避免死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著不同的患者分布不均。(2)患者的個(gè)體異質(zhì)性、高死亡率、相互作用的病理生理機(jī)制的復(fù)雜性以及招募患者的困難。所有這些因素都增加了設(shè)計(jì)、實(shí)施和解釋臨床試驗(yàn)的困難。因此,迫切需要為AH臨床試驗(yàn)的開(kāi)展尋找一種值得借鑒的標(biāo)準(zhǔn)模式。

    二、關(guān)于新冠肺炎R(shí)ECOVERY試驗(yàn)

    當(dāng)新冠肺炎于2020年初襲擊英國(guó)時(shí),沒(méi)有公認(rèn)的治療方法,這種疾病導(dǎo)致約1/4的住院患者死亡。世界各地在沒(méi)有任何可靠的安全性和有效性評(píng)估的情況下,對(duì)大量患者進(jìn)行了可能的治療,快速產(chǎn)生高質(zhì)量的證據(jù)至關(guān)重要。RECOVERY試驗(yàn)是一項(xiàng)大型的簡(jiǎn)化、實(shí)用、隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)[11],旨在應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。其重要特征包括:(1)廣泛、簡(jiǎn)單的納入標(biāo)準(zhǔn);(2)中心隨機(jī)化;(3)不需要額外的生物樣本或額外的數(shù)據(jù)收集;(4)使用簡(jiǎn)單、明確的全因死亡率作為主要結(jié)果[11]。

    RECOVERY試驗(yàn)開(kāi)始于2020年3月,旨在評(píng)估新冠肺炎住院患者的治療方法。截至2021年4月,已有超過(guò)39 000例患者在英國(guó)178家醫(yī)院進(jìn)行了注冊(cè)。該試驗(yàn)表明,接受呼吸支持的新冠肺炎患者給予6 mg/d持續(xù)10 d的地塞米松治療可降低28 d病死率。然而,沒(méi)有證據(jù)表明地塞米松對(duì)隨機(jī)分組時(shí)未接受呼吸支持的患者有任何益處[12],這一結(jié)果在英國(guó)和國(guó)際上迅速實(shí)施,拯救了數(shù)十萬(wàn)人的生命。同時(shí),RECOVERY報(bào)告稱(chēng),未檢測(cè)到羥氯喹和洛匹那韋的有益作用[13-14]。1年后,RECOVERY報(bào)道了妥珠單抗和卡西維單抗以及伊姆德維單抗的有益作用[15-16],且未檢測(cè)到阿司匹林、秋水仙堿或住院新冠肺炎患者恢復(fù)期輸注血漿的有益作用[17,18-19]。RECOVERY試驗(yàn)?zāi)壳罢跍y(cè)試一些新的療法,比如說(shuō)大劑量糖皮質(zhì)激素與標(biāo)準(zhǔn)糖皮質(zhì)激素的比較,恩格列凈(一種治療糖尿病、心臟和腎臟疾病的藥物)對(duì)于新冠肺炎患者的功效等等。試驗(yàn)的數(shù)據(jù)會(huì)被定期審查,以便能夠迅速確定任何有效的治療方法,并提供給所有患者。

    RECOVERY試驗(yàn)?zāi)軌蛉〉贸晒Φ脑驓w結(jié)于以下幾方面:(1)隨機(jī)化,減少系統(tǒng)誤差;(2)大型,提供足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能,在充足的規(guī)模下確定中等但重要的療效;(3)簡(jiǎn)易,專(zhuān)注于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)質(zhì)量的核心部分,以保持安全性和可靠性。不包括無(wú)關(guān)的程序,在設(shè)立、培訓(xùn)、招募、隨機(jī)化、提供治療和隨訪等方面都簡(jiǎn)化研究程序,有助于及時(shí)獲得患者結(jié)果,并為繁忙的醫(yī)療保健人員減負(fù);(4)包容性,有利于加快招募,并且為所有(英國(guó)國(guó)內(nèi)和國(guó)外)患者提供可轉(zhuǎn)化的結(jié)果;(5)客觀的臨床結(jié)局,與臨床相關(guān)的結(jié)果,可以抗偏倚,并且允許數(shù)據(jù)聯(lián)動(dòng)進(jìn)行完整隨訪;(6)英國(guó)的特殊背景,可以連接國(guó)家醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫(kù),快速收集數(shù)據(jù),為數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)的分析提供信息;(7)協(xié)作,從各個(gè)層面確保研究質(zhì)量,試驗(yàn)的公開(kāi)、透明也有助于增加信任度;(8)數(shù)據(jù)質(zhì)量監(jiān)測(cè),在試驗(yàn)期間,研究過(guò)程要接受持續(xù)的質(zhì)量評(píng)估;(9)試驗(yàn)監(jiān)督,經(jīng)驗(yàn)豐富的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)定期召開(kāi)會(huì)議,確保有效性、問(wèn)責(zé)制和安全性。

    三、AH從RECOVERY試驗(yàn)中得到的啟示

    (一)AH與COVID-19的共同點(diǎn) COVID-19與AH在臨床研究的諸多方面都會(huì)面臨同樣的挑戰(zhàn)[20],主要有以下幾方面:(1)雖然兩種疾病患者的病死率不斷增高,但疾病病史都是不確定的。對(duì)于ALD而言,準(zhǔn)確評(píng)估其飲酒情況仍然是非常難的,目前用來(lái)評(píng)估患者飲酒情況的方法如AUDIT問(wèn)卷、TLFB訪談等回溯性自我報(bào)告及以酒精代謝生物標(biāo)志物為代表的客觀性檢測(cè)工具都會(huì)受到各種各樣混雜因素的影響,開(kāi)發(fā)高靈敏度和高特異度的工具來(lái)準(zhǔn)確地評(píng)估飲酒情況對(duì)于未來(lái)AH臨床試驗(yàn)的開(kāi)展有著至關(guān)重要的作用。(2)兩種疾病都沒(méi)有已知的有效治療方法,并且很難評(píng)估其治療益處。RECOVERY試驗(yàn)以中等治療效果(即死亡率按比例降低20%~25%)為治療有效。但是區(qū)分這種中等療效和無(wú)效需要嚴(yán)格的隨機(jī)化(以避免偏倚)和非常大的樣本量(以最小化誤差)。(3)雖然兩種疾病都有大量患者,但大多數(shù)患者是在社區(qū)/門(mén)診而不是住院接受治療,導(dǎo)致大規(guī)模的患者招募會(huì)遇到一些困難。

    (二)從RECOVERY試驗(yàn)中得到的啟示

    1.使臨床試驗(yàn)成為臨床常規(guī)護(hù)理的一部分

    新冠肺炎重申了高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的重要性,并提供了一個(gè)重新思考臨床試驗(yàn)和常規(guī)護(hù)理如何相互作用的觀點(diǎn)[21]。盡管兩者通常被視為天壤之別,但他們都有相同的目標(biāo):提供有效和安全的醫(yī)療保健服務(wù),改善患者的臨床結(jié)局。RECOVERY試驗(yàn)采用的方法表明,常規(guī)臨床護(hù)理中涉及的工作人員、工作進(jìn)程以及數(shù)據(jù)都能產(chǎn)生可靠并且重要的科學(xué)證據(jù),并能夠成為醫(yī)學(xué)進(jìn)步的強(qiáng)大驅(qū)動(dòng)力。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)被視為臨床護(hù)理的日常部分,每當(dāng)干預(yù)存在實(shí)質(zhì)性不確定性時(shí),患者就被隨機(jī)分組。之后可以使用作為臨床護(hù)理的一部分即持續(xù)生成的數(shù)據(jù)可靠地評(píng)估干預(yù)措施的安全性和有效性,從而改善患者的臨床結(jié)局。在一些臨床問(wèn)題中,隨機(jī)化并不比在沒(méi)有證據(jù)的基礎(chǔ)上選擇治療更具倫理挑戰(zhàn)性??梢钥紤]為重要的疾病領(lǐng)域如AH啟動(dòng)類(lèi)似的合作平臺(tái)試驗(yàn),以解決當(dāng)前和未來(lái)的臨床問(wèn)題。

    2.通過(guò)公開(kāi)、合作和不斷協(xié)調(diào)的方式來(lái)進(jìn)行臨床試驗(yàn)

    康復(fù)試驗(yàn)的成功只有通過(guò)齊心協(xié)力的合作才有可能實(shí)現(xiàn):從英國(guó)每個(gè)站點(diǎn)的工作人員到所有相關(guān)患者以及各級(jí)機(jī)構(gòu)的支持和參與,包括倫理委員會(huì)、首席醫(yī)療官、衛(wèi)生和社會(huì)福利部、藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及國(guó)家衛(wèi)生研究所臨床研究網(wǎng)。這種方式的一個(gè)重要方面是透明度和公開(kāi)度,在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中,試驗(yàn)注冊(cè)人數(shù)和所有研究材料(包括研究方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃)都在試驗(yàn)網(wǎng)站(www.RECOVERYtrial.net)上公開(kāi),有助于建立臨床醫(yī)生、患者和公眾的信任,從而促進(jìn)快速轉(zhuǎn)化。同時(shí),在其他小型醫(yī)療機(jī)構(gòu)有可能無(wú)法產(chǎn)生可靠的科學(xué)證據(jù)時(shí),就需要NIH給予長(zhǎng)期的資金來(lái)支持和擴(kuò)大已建立的臨床試驗(yàn)。與此同時(shí),RCT應(yīng)該成為每個(gè)臨床醫(yī)生工作的一部分,而不僅僅是學(xué)術(shù)界和教學(xué)醫(yī)院的專(zhuān)利。醫(yī)生和其他醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員應(yīng)該花費(fèi)更多的時(shí)間用于臨床試驗(yàn),這也應(yīng)該被視為醫(yī)療培訓(xùn)和專(zhuān)業(yè)發(fā)展的一個(gè)固有部分,臨床研究、信息管理和試驗(yàn)法規(guī)需要精簡(jiǎn)、協(xié)調(diào)和相稱(chēng),以消除無(wú)法提高質(zhì)量的重要求。最后,公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、專(zhuān)業(yè)和學(xué)術(shù)團(tuán)體應(yīng)大力倡導(dǎo)RCT以解決治療方法的不確定性領(lǐng)域,而不是根據(jù)低質(zhì)量證據(jù)發(fā)布建議。

    3.以一定的速度和規(guī)模來(lái)進(jìn)行臨床試驗(yàn)

    康復(fù)試驗(yàn)的第1例患者于2020年3月19日被招募,其從研究計(jì)劃定稿到納入第1名患者僅用了9 d時(shí)間(這一過(guò)程通常需要幾個(gè)月),第1000例患者僅在15d后招募,兩個(gè)月后超過(guò)10 000例被隨機(jī)分組??倲?shù)目前超過(guò)47 000例,包括來(lái)自尼泊爾、印度尼西亞、越南、南非和印度的1000多個(gè)非英國(guó)站點(diǎn)[22]。隨機(jī)化可以控制混雜,足夠的規(guī)模可以確保一些偶然誤差不會(huì)掩蓋有價(jià)值的治療效果。因此,探究臨床問(wèn)題的明確答案需要集中招募足夠數(shù)量的患者,同時(shí)保持分組的隨機(jī)化、以及設(shè)置的對(duì)照組在主要特征上可比,患者對(duì)所分配治療的良好依從性、最小化的退出或者失訪率和結(jié)果可靠的意向性分析。

    四、結(jié)語(yǔ)與展望

    簡(jiǎn)單、快速、大規(guī)模的臨床試驗(yàn)是獲得重要臨床問(wèn)題答案的關(guān)鍵??祻?fù)試驗(yàn)平臺(tái)已經(jīng)證明,在疫情期間可靠地回答多個(gè)臨床治療問(wèn)題是有可能的。類(lèi)似的大型簡(jiǎn)化試驗(yàn)可以對(duì)眾多其他常見(jiàn)疾病的治療產(chǎn)生明確結(jié)果,這對(duì)AH臨床試驗(yàn)的開(kāi)展是一個(gè)重要啟示,通過(guò)對(duì)大量患者進(jìn)行隨機(jī)分組,采用注重質(zhì)量的簡(jiǎn)化和務(wù)實(shí)的研究方案,以及專(zhuān)注于單一目標(biāo)的廣泛合作,相信在不久的將來(lái),AH的治療方式將取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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