基于索磷布韋的直接抗病毒藥物對(duì)慢性丙型肝炎細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)變化的影響

葉飛翔 李晶 劉景瑞 劉培 杜云飛

HCV感染是肝纖維化、肝硬化以及肝細(xì)胞癌發(fā)生的重要原因。CHC病情較為隱匿，目前尚無(wú)預(yù)防性疫苗問(wèn)世。直接抗病毒藥物(DAAs)相關(guān)研究及開(kāi)發(fā)正處于迅速發(fā)展態(tài)勢(shì)，多種藥物相繼獲批問(wèn)世，近年來(lái)DAAs已成為清除HCV的首選方案[1-3]。CHC患者長(zhǎng)期炎癥狀態(tài)可能改變機(jī)體肝臟微環(huán)境，導(dǎo)致不可逆的肝細(xì)胞損傷。DAAs誘導(dǎo)HCV病毒載量快速下降導(dǎo)致免疫監(jiān)視重建，伴隨著II型和III型干擾素(IFN)受體及其下游刺激基因表達(dá)下調(diào)，造成體內(nèi)免疫細(xì)胞水平失衡，影響抗腫瘤活性[4-5]。因此了解CHC患者DAAs抗病毒治療后細(xì)胞因子水平具有重要臨床意義，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2018年6月至2021年10月于本院首診并接受系統(tǒng)治療的初治CHC患者78例，其中男41例、女37例，年齡(52.3±10.7)歲。根據(jù)HCV感染疾病不同階段分為慢性肝炎、肝硬化，選取同期體檢者50例作為對(duì)照，其中男29例、女21例，年齡(51.2±11.5)歲。CHC診斷符合要求[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型嗜肝性病毒；并發(fā)局灶性、彌漫性慢性肝??；既往接受抗HCV、免疫抑制治療。

二、研究方法

納入CHC病例接受索磷布韋聯(lián)合維帕他韋、利巴韋林方案進(jìn)行口服治療。搜集CHC臨床資料，比較基于索磷布韋的DAAs方案治療前后細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)變化、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率情況，SVR定義參考既往文獻(xiàn)。

三、細(xì)胞因子檢測(cè)

分別在CHC初診時(shí)、抗HCV治療12周時(shí)采集空腹抗凝外周血，離心回收上清液后凍存。應(yīng)用多細(xì)胞因子試劑盒(BECKMAN COULTER公司，USA)檢測(cè)CHC患者、健康體檢者血清細(xì)胞因子，通過(guò)流式點(diǎn)陣儀(BECKMAN COULTER公司，USA)采用參數(shù)回顧法檢測(cè)血清細(xì)胞因子濃度。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

SPSS 23.0處理數(shù)據(jù)，α=0.05。計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位間距)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(%)表示，采用卡方檢驗(yàn)比較。

結(jié) 果

一、健康體檢者、CHC基線資料比較

比較CHC、健康體檢者基線資料，如表1所述，發(fā)現(xiàn)ALT、AST、TBil、IL-6、IL-7、單核細(xì)胞趨化蛋白-4(MCP-4)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A(VEGF-A)等差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 CHC、健康體檢者基線資料[M(P25，P75)]比較

二、CHC治療前、治療后12周細(xì)胞因子變化

基于索磷布韋的DAAs方案治療12周后，CHC患者SVR率為93.6%(73/78)，其中慢性肝炎病例為98.1%(52/53)，肝硬化病例為84.0%(21/25)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.640，P<0.05)。繼續(xù)解析細(xì)胞因子，如表2所述，發(fā)現(xiàn)治療前CHC、治療后慢性肝炎與肝硬化IL-6、IL-7及MCP-4差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后慢性肝炎、肝硬化VEGF-A顯著高于治療前CHC(P<0.05)，但治療后慢性肝炎、肝硬化VEGF-A差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

HCV感染病例慢性化機(jī)制尚待明確，通常認(rèn)為是由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)失衡而造成的肝細(xì)胞損傷。與健康體檢者相比，我們發(fā)現(xiàn)治療后CHC患者多種細(xì)胞因子發(fā)生顯著變化。IL-6由各種免疫細(xì)胞、實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌。有研究表明，基于IL-6的信號(hào)通路可以調(diào)控再生及機(jī)體免疫保護(hù)，從而發(fā)揮促炎作用機(jī)制[8]。Nawaz等[9]發(fā)現(xiàn)，HCV感染后IL-6異常增加引發(fā)肝臟實(shí)質(zhì)損傷，促使CHC病情進(jìn)展。而Naseem等[8]表示IL-6上升后可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，改善衰竭細(xì)胞功能。本研究發(fā)現(xiàn)，感染HCV后IL-7水平呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，這與之前的研究是相符合的。Osburn等[10]研究顯示，感染HCV后血清MCP-4濃度明顯上升，我們也得出類似結(jié)果。高藝等[11]繼續(xù)探討應(yīng)用DAAs治療后血清MCP-4濃度變化，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)下降，表明MCP-4參與了HCV感染后的機(jī)體炎癥應(yīng)答調(diào)控。另外，已有研究報(bào)道，接受DAAs治療的HCV患者肝細(xì)胞癌發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加[12-13]。先前研究表明，IFN在治療HCV感染病例時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)特性，調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞從而抑制腫瘤增殖和血管生成[14]。與IFN不同，DAAs并沒(méi)有抵抗腫瘤增殖和血管生成的作用，導(dǎo)致存在腫瘤細(xì)胞增殖的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，接受DAAs口服治療后CHC病例炎癥水平下降，但血清VEGF濃度顯著增加[15]。這與我們的結(jié)果是相符合的，但與高藝等[11]研究結(jié)果存在差異，可能受到DAAs方案選擇、CHC納入標(biāo)準(zhǔn)的影響。

CHC治療已進(jìn)入DAAs時(shí)代，有關(guān)DAAs抗HCV感染的相關(guān)研究已陸續(xù)開(kāi)展。本次研究應(yīng)用以索磷布韋為基礎(chǔ)的DAAs方案治療12周后，CHC患者SVR率達(dá)到93.6%。不過(guò)，相較于慢性肝炎病例，并發(fā)肝硬化的CHC患者SVR率顯著下降，因此后者DAAs方案選擇是需要繼續(xù)探究的。

綜上所述，IL-6、IL-7、MCP-4及VEGF-A參與CHC患者免疫炎癥反應(yīng)，基于索磷布韋的DAAs治療方案能夠顯著影響上述細(xì)胞因子血清濃度，改善患者炎癥狀態(tài)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。