花芳課題組闡明結(jié)直腸癌免疫逃逸機(jī)制并提出干預(yù)策略

2022年1月5日，國(guó)際權(quán)威期刊Science Translational Medicine（IF=17.9）作為封面文章刊登了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所“天然藥物活性物質(zhì)與功能”國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室花芳課題組題為“TRIB3 Reduces CD8+T Cell Infiltration and Induces Immune Evasion by Repressing the STAT1-CXCL10 Axis in Colorectal Cancer”的研究論文。藥物所助理研究員尚爽及碩士研究生楊雨薇、陳菲為共同第一作者，花芳研究員及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院張海增主任為共同通訊作者。

結(jié)直腸癌是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的第三大高發(fā)腫瘤。目前結(jié)直腸癌以手術(shù)切除為主，化、放療以及靶向治療為輔，患者一旦出現(xiàn)耐藥、轉(zhuǎn)移則使治療陷入困境。免疫療法的興起為結(jié)腸癌患者帶來(lái)曙光，然而臨床研究發(fā)現(xiàn)只有少數(shù)微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者對(duì)免疫治療有響應(yīng)，占比不足15%。CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)匱乏是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者無(wú)法從免疫療法中獲益的重要原因之一，而造成結(jié)直腸癌出現(xiàn)“免疫沙漠”的原因仍是未解之謎?；ǚ佳芯繂T長(zhǎng)期關(guān)注假性激酶蛋白TRIB3的促腫瘤機(jī)制研究，既往工作證實(shí)，在結(jié)腸癌中異常高表達(dá)的TRIB3與患者不良預(yù)后密切相關(guān)，該蛋白通過(guò)上調(diào)Wnt/-catenin信號(hào)通路增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞特性，促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展（Gastroenterology，2019）。但TRIB3是否也是造成結(jié)直腸癌免疫逃逸的關(guān)鍵因素尚不清楚。

本研究證實(shí)TRIB3可抑制STAT1的轉(zhuǎn)錄激活活性，降低趨化因子CXCL-10的表達(dá)，最終抑制CD8+T細(xì)胞在腫瘤局部募集，促進(jìn)結(jié)直腸癌免疫逃逸，提示靶向抑制TRIB3是促使“冷腫瘤升溫”的重要策略。進(jìn)一步探究造成TRIB3在結(jié)直腸癌中高表達(dá)原因的研究發(fā)現(xiàn)，乙酰轉(zhuǎn)移酶P300介導(dǎo)的TRIB3第240位賴(lài)氨酸乙?；揎検窃斐蒚RIB3無(wú)法經(jīng)蛋白酶體降解而異常高表達(dá)的關(guān)鍵。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病人群罹患結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)顯著高于普通人群?？紤]到高糖微環(huán)境是造成蛋白乙?；揎椈钴S的代謝因素，花芳研究員與張海增主任展開(kāi)基礎(chǔ)與臨床的學(xué)科交叉合作。通過(guò)對(duì)患有糖尿病的結(jié)腸癌臨床樣本及糖尿病結(jié)腸癌小鼠模型等開(kāi)展的多層次研究，首次從免疫微環(huán)境角度為糖尿病患者結(jié)腸癌高發(fā)且預(yù)后不良的臨床現(xiàn)象提供了全新的機(jī)制闡釋。從基礎(chǔ)研究的發(fā)現(xiàn)出發(fā)，研究人員還探索了增敏結(jié)直腸癌免疫治療的新策略。利用P300的特異性抑制劑C646降低TRIB3表達(dá)可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞在腫瘤局部募集，并顯著增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-L1及PD-1單抗）的腫瘤殺傷作用。該團(tuán)隊(duì)針對(duì)TRIB3開(kāi)展的兩項(xiàng)結(jié)腸癌研究提示，靶向TRIB3不僅可降低腫瘤細(xì)胞干性特征，更可激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，使結(jié)腸癌治療實(shí)現(xiàn)“一石二鳥(niǎo)”的效果。這為結(jié)直腸癌治療提供了全新的思路和靶點(diǎn)。

相關(guān)工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2017YFA0205400）、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-021）、北京市卓青計(jì)劃（BJJWZYJH01201910023028）以及國(guó)家自然科學(xué)基金（81973344， 81673474， 81903636）等項(xiàng)目的資助。胡卓偉教授生前對(duì)該研究給予了大力的支持。

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所）