經(jīng)鼻高流量濕化氧療對(duì)新型冠狀病毒肺炎患者缺氧治療效果的Meta分析

陳 爍，任志方，肖 倩，王艷玲

（首都醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，北京 100069）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）簡稱新冠肺炎，是一種急性感染性肺炎，其病原體是先前未知的冠狀病毒。該病傳播發(fā)展十分迅速，患者常合并低氧血癥和嚴(yán)重呼吸困難等急性呼吸衰竭的臨床表現(xiàn)，選擇并使用合適的氧療方法改善患者癥狀對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。目前臨床上常用的氧療方法主要包括傳統(tǒng)的經(jīng)鼻導(dǎo)管氧療、面罩吸氧、無創(chuàng)機(jī)械通氣、有創(chuàng)機(jī)械通氣等。以上氧療方法在改善缺氧時(shí)雖然療效顯著，但是在應(yīng)用過程中不足之處逐漸顯露，如患者吸氣時(shí)氧流量不足、缺乏恒定的加溫與持續(xù)濕化、吸氧量不準(zhǔn)確、吸入的氧氣干燥等[1-2]，此外患者在這種傳統(tǒng)氧療中進(jìn)食或飲水極其不方便[3]。近年來，一種新型的氧療方式即經(jīng)鼻高流量濕化氧療（HFNC）在國內(nèi)外被廣泛認(rèn)可，并應(yīng)用于臨床。HFNC是指一種通過高流量鼻塞持續(xù)為患者提供可以調(diào)控并相對(duì)恒定吸氧濃度（0.21～1.00）、溫度（31℃～37℃）和濕度的高流量（8～80 L/min）吸入氣體的氧療方式[4]。與傳統(tǒng)氧療相比，可有效改善患者的氧合指數(shù)，降低干燥評(píng)分和再插管率等臨床指標(biāo)[5]，且患者舒適度良好，面部壓瘡等不良事件發(fā)生率明顯降低。所以，HFNC因其易調(diào)控且不良反應(yīng)較少的特點(diǎn)被醫(yī)護(hù)人員和患者推崇[6]。目前，國內(nèi)已有專家共識(shí)，指出HFNC在新冠肺炎重型及危重型患者的治療過程中扮演著重要角色[5]。也有文章提到，氣溶膠的播散距離與氧流量大小有關(guān)，使用鼻導(dǎo)管給氧或HFNC，可以在鼻導(dǎo)管外戴一層外科口罩或面罩減少擴(kuò)散[7]。但Westafer等[8]表明，在約2個(gè)月時(shí)間里，13.9%（228/1 635）的醫(yī)院員工被檢測出新冠陽性，在實(shí)施HFNC方案后，被感染人員數(shù)呈明顯下降趨勢。因此，HFNC可以同其他傳統(tǒng)氧療方法一樣用于COVID-19患者的治療。HFNC在COVID-19患者中應(yīng)用的證據(jù)主要來自國內(nèi)，且臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，與之相關(guān)的研究較少。我們通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)用Meta分析來評(píng)價(jià)HFNC對(duì)COVID-19患者缺氧的療效，并與其他傳統(tǒng)氧療方式進(jìn)行比較，以期為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索時(shí)按照主題詞與自由詞結(jié)合的方式，以“經(jīng)鼻高流量氧療、加溫加濕高流量氧療、新型冠狀病毒肺炎”等中文檢索詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫搜索；以“High flow nasal cannula（HFNC）（所有字段）和 COVID-19（所有字段）”英文檢索詞在 PubMed、Embase、Cochrane library數(shù)據(jù)庫檢索。搜索年限為各數(shù)據(jù)庫從2020年1月至2021年3月。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究對(duì)象為被確診為新型冠狀病毒肺炎而接受氧療的患者。（2）隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)或回顧性研究HFNC與COT（常規(guī)氧療）/NIV（無創(chuàng)通氣）對(duì)患者的治療效果。（3）報(bào)道了相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)用于氧療的效果評(píng)估，包括循環(huán)情況（心率HR、動(dòng)脈血pH值）、呼吸情況（呼吸頻率RR、動(dòng)脈血氧分壓PaO2、二氧化碳分壓 PaCO2、氧飽和度 SpO2、氧合指數(shù) PaO2/FiO2）、再次氣管插管ICU停留時(shí)間等。（4）研究報(bào)告可提供OR（HR、RR、率差）及其 95%可信區(qū)間，或者可轉(zhuǎn)化為OR（RR、率差、HR）及其95%可信區(qū)間；如為計(jì)量資料可提供樣本量、標(biāo)準(zhǔn)差、均數(shù)等。（5）語言僅為中文和英文。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（2）只有摘要發(fā)表或無法獲取全文；（3）無詳細(xì)數(shù)據(jù)成果或無法轉(zhuǎn)化所需數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2位評(píng)價(jià)員（均為護(hù)理專業(yè)研究生）獨(dú)立篩選文獻(xiàn)提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充，若最終無法獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，則剔除該文獻(xiàn)。資料提取內(nèi)容主要包括:（1）納入研究的基本信息，包括研究題目、作者、評(píng)價(jià)氧療效果的指標(biāo)；（2）研究對(duì)象的基本特征，包括各組樣本量、測量工具、研究類型、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等；（3）結(jié)局指標(biāo):心率（HR）、動(dòng)脈血 pH 值、呼吸頻率（RR）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、氧飽和度（SpO2）、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）、氣管插管率、ICU停留時(shí)間等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià):2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，如有異議則與第3位評(píng)價(jià)員討論并達(dá)成一致。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:（1）隨機(jī)分配方案；（2）分配方案有無隱藏；（3）是否實(shí)施盲法；（4）結(jié)局指標(biāo)完整性；（5）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理和制圖采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。輸入原始數(shù)據(jù)，并進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，對(duì)不同類型的數(shù)據(jù)全部轉(zhuǎn)換為OR值及95%CI的形式。首先對(duì)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50%，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2＞50%，認(rèn)為各研究間存在較大異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性和亞組分析，尋找異質(zhì)性來源，若無法消除異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。數(shù)值變量資料應(yīng)用加權(quán)均數(shù)差（MD）和95%CI表示。二分類變量資料采用比值比及95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果

初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 678篇，其中CNKI 299篇、CBM 197篇、維普數(shù)據(jù)庫57篇、萬方數(shù)據(jù)庫202篇、PubMed 275篇、EBSCO 314篇、Elsevier 247篇、the Cochrane Library 7篇、OVID 80篇。排除重復(fù)的文獻(xiàn)得到1 379篇，閱讀標(biāo)題和摘要后獲得文獻(xiàn)11篇。最后本研究納入臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)7篇，其中中文3篇、英文4篇，篩選流程見圖1。7篇文獻(xiàn)中共涉及369例患者，其中試驗(yàn)組202例、對(duì)照組167例。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane手冊(cè)中描述的方法評(píng)估每項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。其中“L”為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“U”為未表明偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“H”為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果見表2。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

3 HFNC應(yīng)用療效分析

3.1 HFNC對(duì)COVID-19患者呼吸頻率的影響

共納入3篇文獻(xiàn)[3，9-10]描述了HFNC與COT對(duì)患者治療后RR的影響，共納入1篇文獻(xiàn)[11]描述了HFNC與NIV對(duì)患者治療后RR的影響。由于各研究間存在異質(zhì)性（I2=91%，P＜0.000 01），故整體采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示，在對(duì)RR的影響方面，HFNC與COT差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.03，95%CI（-6.44～0.38），P=0.08]；兩亞組合并分析顯示，與COT/NIV相比較，HFNC對(duì)患者治療后RR的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.01，95%CI（-5.49～-0.52），P=0.02]，見圖2。

圖2 HFNC對(duì)COVID-19患者呼吸頻率的影響

3.2 HFNC對(duì)COVID-19患者心率的影響

分別有2篇文獻(xiàn)[3，11]描述了 HFNC與COT/NIV對(duì)患者治療后 HR的影響，各研究間異質(zhì)性較低（I2=33%，P=0.22），故整體采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在對(duì)HR的影響方面，HFNC與COT/NIV差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-9.06，95%CI（-11.39～-6.73），P＜0.000 01]，見圖 3。

圖3 HFNC對(duì)COVID-19患者心率的影響

3.3 HFNC對(duì)COVID-19患者氣管插管率的影響

共納入4篇文獻(xiàn)[3，12-14]描述了 HFNC與COT對(duì)患者治療后氣管插管率的影響，共納入1篇文獻(xiàn)[11]描述了HFNC與NIV對(duì)患者治療后氣管插管率的影響。各研究間異質(zhì)性較低（I2=0%，P=0.51），故整體采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在對(duì)氣管插管率的影響方面，HFNC與COT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.34，95%CI（0.19～0.59），P=0.000 1]；兩亞組合并分析顯示，與COT/NIV相比較，HFNC對(duì)患者氣管插管率的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.37，95%CI（0.22～0.64），P=0.000 3]，見圖4。

圖4 HFNC對(duì)COVID-19患者氣管插管率的影響

3.4 HFNC對(duì)COVID-19患者動(dòng)脈二氧化碳分壓的影響

共納入3篇文獻(xiàn)[3，12，14]描述了 HFNC與COT對(duì)患者治療后PaCO2的影響，共納入1篇文獻(xiàn)[11]描述了HFNC與NIV對(duì)患者治療后PaCO2的影響。各研究間異質(zhì)性較高（I2=96%，P＜0.000 01），故整體采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在對(duì)PaCO2的影響方面，HFNC與COT差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.41，95%CI（-18.69～5.87），P=0.31]；兩亞組合并分析顯示，與COT/NIV相比較，HFNC對(duì)患者PaCO2的影響差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.77，95%CI（-14.75～5.21），P=0.35]，見圖5。

圖5 HFNC對(duì)COVID-19患者動(dòng)脈二氧化碳分壓的影響

3.5 HFNC對(duì)COVID-19患者動(dòng)脈氧分壓的影響

共納入 4 篇文獻(xiàn)[3，10，12，14]描述了 HFNC 較 COT 對(duì)患者治療后 PaO2的影響，各研究間異質(zhì)性較高（I2=96%，P＜0.000 01），故整體采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在對(duì)PaO2的影響方面，HFNC與COT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=4.30，95%CI（-13.82～22.43），P=0.64]，見圖 6。

圖6 HFNC對(duì)COVID-19患者動(dòng)脈氧分壓的影響

3.6 HFNC對(duì)COVID-19患者血氧飽和度的影響

共納入3篇文獻(xiàn)[10，12，14]描述了 HFNC 與 COT 對(duì)患者治療后血氧飽和度的影響，各研究間異質(zhì)性較低（I2=43%，P=0.18），故整體采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在對(duì)血氧飽和度的影響方面，HFNC與COT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.65，95%CI（-0.16～1.46），P=0.12]，見圖 7。

圖7 HFNC對(duì)COVID-19患者血氧飽和度的影響

3.7 HFNC對(duì)COVID-19患者氧合指數(shù)的影響

共納入2篇文獻(xiàn)[9，12]描述了HFNC與COT對(duì)患者治療后氧合指數(shù)的影響，共納入1篇文獻(xiàn)[11]描述了HFNC與NIV對(duì)患者治療后氧合指數(shù)的影響。各研究間異質(zhì)性較低（I2=0%，P=0.82），故整體采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在對(duì)氧合指數(shù)的影響方面，HFNC與COT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=34.24，95%CI（29.06～39.42），P＜0.000 01]；兩亞組合并分析顯示，與COT/NIV相比較，HFNC對(duì)患者氧合指數(shù)的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=34.11，95%CI（28.96～39.27），P＜0.000 01]，見圖8。

圖8 HFNC對(duì)COVID-19患者氧合指數(shù)的影響

3.8 HFNC對(duì)COVID-19患者血液酸堿度的影響

共納入2篇文獻(xiàn)[12，14]描述了 HFNC與COT對(duì)患者治療后血液酸堿度的影響，共納入1篇文獻(xiàn)[11]描述了HFNC與NIV對(duì)患者治療后血液酸堿度的影響。各研究間異質(zhì)性較高（I2=60%，P=0.08），故整體采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在對(duì)血液酸堿度的影響方面，HFNC與COT差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.16，95%CI（-0.45～0.76），P=0.62]；兩亞組合并分析顯示，與COT/NIV相比較，HFNC對(duì)血液酸堿度的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.03，95%CI（-0.09～0.03），P=0.38]，見圖9。

圖9 HFNC對(duì)COVID-19患者血液酸堿度的影響

3.9 HFNC對(duì)COVID-19患者在ICU停留時(shí)間的影響

共納入3篇文章[9，13-14]描述了 HFNC與COT對(duì)患者在ICU停留時(shí)間的影響，各研究間異質(zhì)性較低（I2=15%，P=0.31），故整體采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在對(duì)ICU停留時(shí)間的影響方面，HFNC與COT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.20，95%CI（-1.70～-0.71），P＜0.000 01]，見圖10。

圖10 HFNC對(duì)COVID-19患者ICU停留時(shí)間的影響

4 討論

4.1 HFNC可改善COVID-19患者生命體征

本研究中，分別有 4 篇文獻(xiàn)[3，9-11]、2 篇文獻(xiàn)[3，11]描述了 HFNC對(duì)COVID-19患者呼吸頻率、心率的影響。結(jié)果顯示，與COT和NIV相比，HFNC對(duì)COVID-19患者呼吸頻率、心率的影響差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Coelry等[15]研究發(fā)現(xiàn)，HFNC可以降低呼吸頻率，給氧后肺依從性的改善可能是呼吸困難改善的促成因素，也可能是呼吸頻率下降的部分原因。同時(shí)，HFNC的加溫加濕效果可明顯改善患者干燥癥狀，維持上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，降低炎癥的發(fā)生，并且比傳統(tǒng)氧療更舒適、耐受性更好[16]，從而降低心率。

4.2 HFNC可提高COVID-19患者氧合指標(biāo)

本研究中，各有 4 篇文獻(xiàn)[3，10，12，14；3，11-12，14]涉及 HFNC 對(duì) COVI D-19患者動(dòng)脈氧分壓、動(dòng)脈二氧化碳分壓的影響，各有3篇文獻(xiàn)[9，11-12；10，12，14]涉及 HFNC 對(duì) COVID-19 患者氧合指數(shù)、血氧飽和度的影響。Meta分析結(jié)果顯示，與COT和NIV相比，HFNC對(duì)動(dòng)脈二氧化碳分壓和動(dòng)脈氧分壓、血氧飽和度的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可提高COVID-19患者的氧合指數(shù)。分析原因，可能是HFNC主要用于氧合指數(shù)在150～200 mmHg之間的患者[17]，本文納入文獻(xiàn)中的氧合指數(shù)在范圍值上下，差別不大。原理是產(chǎn)生恒溫恒濕高流量氣體具有呼氣末正壓效應(yīng)，沖刷咽部生理死腔，改善氧合[18]，避免了干冷氣體對(duì)黏膜纖毛系統(tǒng)功能的影響，具有使肺泡復(fù)張的效果，可以維持相對(duì)穩(wěn)定的呼氣末正壓，使肺泡保持開放，進(jìn)而提高氧和指數(shù)。有報(bào)道顯示，高流量呼吸治療的患者痰液比常規(guī)氧療患者明顯稀釋，容易排出，減輕了因痰液阻塞導(dǎo)致的呼吸困難，提高氧合指標(biāo)。因此，HFNC可作為優(yōu)先選擇的氧療方法[19]。

4.3 HFNC可降低COVID-19患者氣管插管率、縮短ICU停留時(shí)間

本研究中，分別有 3 篇研究[11-12，14]、3 篇研究[9，13-14]和 5 篇研究[3，11-14]描述了 HFNC對(duì)COVID-19患者的血液酸堿度、ICU停留時(shí)間和氣管插管率的影響。Meta分析結(jié)果顯示，與COT和NIV相比，HFNC對(duì)血液酸堿度的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但能使氣管插管率下降，縮短在ICU的停留時(shí)間，結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因，可能是COVID-19患者在疾病早期肺部病變進(jìn)展迅速，呼吸功能嚴(yán)重受損，導(dǎo)致短期內(nèi)血?dú)夥治鲋笜?biāo)持續(xù)惡化，施加氧療后雖有改善，但效果并不明顯。提示我們?cè)诰哂邢嗤熜У幕A(chǔ)上，HFNC操作更簡單，無須密閉患者口鼻，有高舒適度及耐受性[20]。與其相比，NIV可能由于增加跨肺壓和過大潮氣量而加重了肺損傷，并可能延遲有創(chuàng)機(jī)械通氣的啟動(dòng)，或?qū)е戮o急情況下的氣管插管[21]，病情易進(jìn)一步惡化，增加醫(yī)護(hù)人員暴露感染的風(fēng)險(xiǎn)[22]，延長在ICU的停留時(shí)間，因此建議優(yōu)先使用HFNC 而非 NIV[23]。

4.4 局限性

（1）由于條件限制，本研究納入的文獻(xiàn)中有5篇回顧性分析，且有部分研究未詳細(xì)、明確說明實(shí)施過程中的盲法等，可能存在選擇偏倚和實(shí)施偏倚；（2）納入研究的病例數(shù)有限，均為小樣本臨床研究，臨床應(yīng)用研究報(bào)道也十分有限；（3）納入文獻(xiàn)的作者大多為中國籍，所以本篇Meta分析更符合給亞洲人群作為參考；（4）只納入了中、英文醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫中的隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)于其他語言形式發(fā)表的研究，如韓語、日語等，可能會(huì)有遺漏。未來應(yīng)納入高質(zhì)量的RCT研究和充足的病例數(shù)量，以期獲得更為嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的數(shù)據(jù)，為COVID-19患者氧療方法的選擇提供依據(jù)。

5 結(jié)語

COVID-19感染的首要靶器官是肺，可進(jìn)一步導(dǎo)致其他臟器缺氧損傷和功能障礙。HFNC作為一種新型氧療方式，在改善缺氧和舒適度方面較面罩和無創(chuàng)通氣更有優(yōu)勢，故為COVID-19患者的呼吸支持提供了新的選擇。但在COVID-19患者的臨床應(yīng)用中，如何規(guī)范合理使用尚需進(jìn)一步的臨床研究。本次Meta分析檢索數(shù)據(jù)庫較全并納入國內(nèi)外文獻(xiàn)，可為臨床提供一定的醫(yī)學(xué)證據(jù)。但受納入研究的數(shù)量和質(zhì)量限制，且多為我國的研究結(jié)果，上述結(jié)論有待更多大型多中心臨床隨機(jī)試驗(yàn)高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。