來那度胺輔助治療難治性MDS-RS患者療效及對機(jī)體血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)的影響分析

李紅菊

漯河市中心醫(yī)院血液科 (河南 漯河 462000)

難治性骨髓增生異常綜合征伴環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞增多(myelodysplastic syndrome with ring siderocytosis，MDS-RS)為骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)的一種亞型，特征在于病變造血、環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞集聚及貧血[1]。諸如紅系造血刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents，ESA)等促造血支持治療為該類疾病一線治療策略，但部分患者在治療過程中藥物反應(yīng)逐步減低，且促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)水平過高，療效欠佳。對此，可輔助免疫調(diào)節(jié)藥物進(jìn)行治療，而哪種免疫藥物較為適用現(xiàn)醫(yī)學(xué)界尚有爭議。基于此，本研究對經(jīng)促造血對癥治療不佳MDS-RS患者輔以沙利度胺、來那度胺治療，旨在探討兩者療效差異及血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)影響情況，現(xiàn)收效尚可，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2010年12月至2019年12月經(jīng)本院收治的62例難治性MDS-RS患者，均經(jīng)血常規(guī)檢測、骨髓染色檢查、染色體核型判別及基因突變分析等基線評估后，符合2016年修訂的WHO分型診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]并確診為難治性MDSRS，此前均接受過促紅細(xì)胞生成素、造血刺激因子及雄激素等對癥支持治療，但療效表現(xiàn)為≥6個(gè)月無效或復(fù)發(fā)，經(jīng)入院隨訪復(fù)查后輔助免疫調(diào)節(jié)治療。按免疫調(diào)節(jié)治療方法差異分作對照組(n=38)及觀察組(n=24)。其中，對照組：男22例，女16例，年齡14～80歲，平均年齡(56.53±20.17)歲；觀察組：男14例，女10例，年齡16～81歲，平均年齡(56.72±21.32)歲。兩組基線資料呈同質(zhì)性，比較可行(P>0.05)。

1.2 治療方法對照組予以50mg沙利度胺(國藥準(zhǔn)字：H32026130，廠商：常州制藥廠有限公司)口服治療，日均1次；觀察組則采用10mg來那度胺(國藥準(zhǔn)字：H20171348，廠商：Celgene international Sarl)治療，日均1次。期間監(jiān)測中性粒細(xì)胞等血清指標(biāo)，若首次中性粒細(xì)胞<1.0×1.09個(gè)/L時(shí)，應(yīng)暫停本品治療，每周行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，待恢復(fù)后減量至5mg服用。為避免因RUNX1、TET2等復(fù)雜染色體異常及伴P53基因突變使疾病進(jìn)展，每3個(gè)月實(shí)施骨髓形態(tài)檢查及染色體核型鑒別。

1.3 觀察指標(biāo)觀察兩組療效、血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)水平及預(yù)后轉(zhuǎn)歸。其中，1)療效：參照2006年國際工作組(IWG)制定的療效標(biāo)準(zhǔn)[3]，計(jì)完全緩解(CR)，部分緩解(PR)及無效(NR)，客觀緩解(OR)=CR例數(shù)+PR例數(shù)/總例數(shù)×100%；2)血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)水平：血小板(PLT)、血紅細(xì)胞(HGB)及中性粒細(xì)胞(ANC)，檢測儀器采用日本希森美康XS-500i全自動(dòng)血液分析儀；3)預(yù)后轉(zhuǎn)歸：以修訂國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS-R)、不良反應(yīng)、隨訪情況綜合評定。(1)IPSS-R：分為極低危、低危、中危及高危；(2)不良反應(yīng)：主要為中性粒細(xì)胞減少、血小板降低、瘙癢、皮疹、腹瀉及心動(dòng)過緩，以美國國立腫瘤研究所制定的毒性標(biāo)準(zhǔn)(version 3.0)予以總體分級，劃分為1～4級，級別越高，不良反應(yīng)越重；(3)隨訪情況：截止隨訪時(shí)間至2019年12月31日，用脫離輸血治療(T1)、總生存期(OS)評估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法擬用SPSS 22.0軟件行處理分析，以“±s”表示血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)水平及預(yù)后轉(zhuǎn)歸，行t檢驗(yàn)，以“%”表示療效及預(yù)后轉(zhuǎn)歸，行χ2、Ridit檢驗(yàn)，若P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較觀察組RR為50.00%，與對照組(23.68%)比較更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)水平比較經(jīng)治療，兩組PLT、HGB、ANC指標(biāo)水平均有上升，觀察組相較于對照組更高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.3 兩組預(yù)后轉(zhuǎn)歸比較兩組隨訪時(shí)間5～100個(gè)月，中位時(shí)間72個(gè)月，且每3個(gè)月骨髓形態(tài)檢查及染色體核型鑒別中未出現(xiàn)異常。其中，觀察組IPSS-R預(yù)后積分優(yōu)于對照組(P<0.05)，觀察組不良反應(yīng)與對照組相比表現(xiàn)更佳(P<0.05)，兩組T1率比較無明顯差異(P>0.05)，觀察組5年OS率為75.00%，高于對照組(44.74%，P<0.05)，見表3。

表3 兩組預(yù)后轉(zhuǎn)歸比較

3 討 論

根據(jù)2016年WHO分型標(biāo)準(zhǔn)，考慮保護(hù)型基因突變因素，將RS≥15%或RS≥5%和SF3B1突變≥5%均歸于MDS-RS，分型細(xì)化，可使藥物反應(yīng)描述具體化、藥物治療選取明確化。由Migdady等[4]研究指出：SF3B1突變MDS患者，低危情形居多，且與EPO反應(yīng)增加，呈現(xiàn)結(jié)局更佳。但在促造血支持治療中，部分患者仍表現(xiàn)為藥物反應(yīng)無效，并出現(xiàn)復(fù)發(fā)。對此，輔助免疫藥物治療MDS-RS患者具有重要意義。沙利度胺作為一類免疫調(diào)節(jié)劑，在MDS、髓系白血病治療中有一定療效，但持續(xù)時(shí)間較短，且毒副反應(yīng)高。于2005年被FDA批準(zhǔn)用于MDS的治療的來那度胺，為沙利度胺的4-氨基-戊二酞基衍生物，化學(xué)性質(zhì)更為穩(wěn)定，血管生成抑制及免疫調(diào)節(jié)作用效果更強(qiáng)，此外，神經(jīng)毒性及致畸性有所降低[5]。Kr?nke等[6]研究指出來那度胺治療MDS伴單純5q染色體缺失，可一定程度改善血液、骨髓及遺傳學(xué)。Talati等[7]的研究不僅對上述研究加以補(bǔ)充，還論述了來那度胺在非5q染色體缺失MDS的藥效作用機(jī)制，即通過增強(qiáng)EPO受體的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)使促紅細(xì)胞生成有效恢復(fù)。這為來那度胺治療難治性MDS-RS提供了循證基礎(chǔ)。

基于此，本研究擬對行對癥支持治療效果不佳的難治性MDS-RS患者予以不同免疫調(diào)節(jié)藥物治療，旨在評估來那度胺所獲療效及血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)影響情況。本研究結(jié)果顯示，觀察組CR3例，PR9例，OR率達(dá)50.00%，較對照組(23.68%)高?？梢妬砟嵌劝吩陔y治性MDS-RS治療中所獲療效優(yōu)于對照組。這與姬姜等[8]的研究呈一定相似性。著力血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)分析，觀察組PLT、HGB、ANC指標(biāo)水平均較對照組更高，整體有一定提升。原因在于：來那度胺可誘使T細(xì)胞活化增殖，機(jī)體IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子釋放增加，進(jìn)而激活NK、LAK等殺傷細(xì)胞，起到腫瘤細(xì)胞凋亡效果，且發(fā)揮TNF-α、VEGF等血管新生調(diào)控因子抑制效果，PI3K-Akt途徑激活阻斷，亦使抗腫瘤作用達(dá)到[9]。此外，還可通過下調(diào)NF-κB活性，激活JNK使線粒體膜孔通透性增加。而Tinsley等[10]研究中則報(bào)道了來那度胺在治療MDS、MM和MCL中常見不良反應(yīng)，在血液學(xué)方面，多體現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少及血小板細(xì)胞減低，于藥物反應(yīng)方面，表現(xiàn)在瘙癢及皮疹。故切入預(yù)后轉(zhuǎn)歸分析，觀察組IPSS-R預(yù)后積分優(yōu)于對照組，且從不良反應(yīng)分級分析，觀察組處于1～2級人數(shù)為17例，可自行或?qū)ΠY緩解，且5年OS率達(dá)75.00%。綜合可知運(yùn)用來那度胺輔助治療難治性MDS-RS患者轉(zhuǎn)歸效果更好。不過難治性MDS-RS患者不良反應(yīng)程度不一，對此應(yīng)預(yù)先教育使患者及時(shí)報(bào)告不良癥狀表現(xiàn)，并采取適當(dāng)干預(yù)措施。且因骨髓、遺傳等因素可影響預(yù)后，對此，本文每3個(gè)月對患者進(jìn)行骨髓形態(tài)檢查及染色體核型鑒別，以把握來那度胺預(yù)后治療效果。

綜上所述，MDS-RS患者行對癥支持治療不佳患者運(yùn)用來那度胺輔助治療，療效確切，血細(xì)胞指標(biāo)改善更佳，且有良好預(yù)后轉(zhuǎn)歸表現(xiàn)，應(yīng)用價(jià)值較高。