精神科患者P450酶系代謝酶CYP3A5表型分析

潘浩

摘要：目的：了解細(xì)胞色素P4503A5（cytochromesP4503A5，CYP3A5），在大慶地區(qū)精神科患者中的遺傳多態(tài)性分布、突變頻率及用藥指導(dǎo)。方法：通過PCR檢測，對(duì)153名大慶地區(qū)精神科患者的藥物代謝酶CYP3A5的等位基因*1，*3，*6進(jìn)行檢測。結(jié)果：本研究中，153例精神科患者中，根據(jù)等位基因*1、*3、*6檢出例數(shù)綜合判斷，CYP3A5共有3種代謝表型，其中廣泛代謝型10例占比6.5%，中間代謝型代謝型21例占為13.7%，慢代謝型122例占79.7%。結(jié)論：大慶地區(qū)精神科患者的CYP3A5基因常見的遺傳多態(tài)性的分布及其頻率多以慢代謝型為主，藥物代謝減慢，這將有助于為本地區(qū)精神科患者實(shí)施個(gè)體化治療方案提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：CYP3A5;基因多態(tài)性;精神疾病

【中圖分類號(hào)】R246.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）02-01

藥物在進(jìn)入人體后，經(jīng)歷吸收、代謝和排泄三大途徑[1]，其中代謝的過程往往決定藥物的血藥濃度，最終臨床反應(yīng)為藥物療效的差異。隨著基因信息的不斷完善，藥物基因在代謝過程中做扮演的角色越來越被人們所重視，為臨床用藥發(fā)揮著重要的指導(dǎo)作用。

CYP3A5屬于細(xì)胞色素P450（cytochromeP450）酶系[2]，是該家族中的重要成員，是參與人體藥物代謝的重要代謝酶之一。CYP3A5基因在人體第7號(hào)常染色體上，包含13個(gè)外顯子和502個(gè)氨基酸，長度為31.8kb。CYP3A5基因多在肝外表達(dá)，常見乳腺、腎、肺、前列腺等。研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5相關(guān)SNP[3]位點(diǎn)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)9個(gè)，*1是功能正常的等位基因，其中CYP3A5*3為影響CYP3A5蛋白表達(dá)差異主要基因型，突變頻率也最高，27%～90%。且攜帶突變的基因個(gè)體，其藥物代謝能力與正常個(gè)體之間存在明顯差異，可有10～40倍的差距，*6也是常見的nofunction等位基因。通過CYP3A5代謝的藥物比較多，但血藥濃度完全依賴CYP3A5的現(xiàn)在證據(jù)并不充分，已知干擾比較明顯的又阿普唑侖、三唑侖、吡侖帕奈、卡馬西平等。

本文將通過對(duì)精神科患者CYP3A5基因檢測分析，就代謝基因CYP3A5突變頻率及表型進(jìn)行梳理和分析，來判斷本地區(qū)患者是否在藥物代謝方面有其獨(dú)有的特點(diǎn)，意在為精神科患者的用藥選擇提供理論依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象選擇2018年10月-2022年01月間于大慶市第三醫(yī)院進(jìn)行藥物基因檢測的患者153名患者。

2.主要儀器和設(shè)備

采用Agena公司全套iPLEXPro基因分型試劑盒進(jìn)行PCR擴(kuò)增反應(yīng)。使用MALDI-TOF（基質(zhì)輔助激光解吸電離-飛行時(shí)間）質(zhì)譜儀獲得數(shù)據(jù)。

3.方法

患者簽署知情同意書，提供指尖血涂滿采血卡片。之后進(jìn)行DNA提取：使用天根生化DNA提取試劑盒（磁珠法）來提取患者基因，參照試劑說明進(jìn)行具體操作[3]。結(jié)果分析：采用TyperAnalyzer軟件分析基因分析數(shù)據(jù)。

4.基因分型

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)CYP3A5具有很多SNP位點(diǎn)（https：//www.pharmvar.org/gene/CYP3A5），CYP3A5*1是功能正常的等位基因[4]，最常見突變等位基因是*3和*6。*3，*6為無功能（nofunction）等位基因。根據(jù)等位基因分布頻率，可以將CYP3A5的表型分為三類：*1/*1為廣泛代謝型代謝型（EM）;*1/*3、*1/*6為中間代謝型（IM）;*3/*3、*6/*6、*3/*6為慢代謝型（PM）。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS27.0統(tǒng)計(jì)軟件。Hardy-Weinberg遺傳平衡定律檢驗(yàn)樣本的群體代表性。計(jì)資料以例數(shù)或占比百分率表示，組間比較采用X2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

本研究中153例受檢者中CYP3A5等位基因*1、*3、*6檢出例數(shù)分別是41、244、21，占比分別為13.4%、79.7%、6.9%，見表1。CYP3A5代謝基因型*1/*1、*1/*6、*3/*3檢出例數(shù)分別是10、21、122，占比分別為6.5%、13.7%、79.7%，

通過對(duì)153名患者等位基因基因突變頻率分析，最終確定患者CYP3A5基因的代謝表型，其結(jié)果為：其中廣泛代謝型10例占比6.5%，中間代謝型代謝型21例占為13.7%，慢代謝型122例占79.7%。

討論

可通過對(duì)患者的代謝基因進(jìn)行檢測，通過判斷患者的代謝表型，來預(yù)測藥物治療的療效、甚至不良反應(yīng)等，從而指導(dǎo)個(gè)體化用藥，以求達(dá)到最好的效果和避免藥物不良反應(yīng)。

本研究中CYP3A5的代謝表型以慢代謝型為主高達(dá)79.7%，提示本地區(qū)患者如果需要應(yīng)用通過CYP3A5代謝的藥物應(yīng)酌情減少劑量。但由于本次研患者樣本量較小，后續(xù)還需更多的數(shù)據(jù)進(jìn)一步完善精神科患者CYP3A5的基因庫。

綜上所述，本地區(qū)精神科患者CYP3A5基因型雖無整體的突變，根據(jù)臨床分析結(jié)果，CYP3A5中間代謝型和慢代謝型整體占比高達(dá)93.5%，這類患者如果在正常劑量下服藥比如應(yīng)用精神科常用藥物阿普唑侖、三唑侖、吡侖帕奈等，需要減少劑量，否則可能引起血藥濃度過高，或者建議初診患者進(jìn)行相關(guān)血藥濃度檢測，以達(dá)到好的療效，并且最大程度減少由于藥物濃度過高所引起的不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)：

[1]張雙慶.介紹物理化學(xué)方法研究藥物吸收、分布、代謝和排泄[J].中國藥事，2012，26（6）：641-645.

[2]王平.人肝細(xì)胞色素b5對(duì)10種細(xì)胞色素P450亞型活性的影響[D].河南：鄭州大學(xué)，2016.

[3]王憲剛，苗佳.CYP3A5基因遺傳多態(tài)性及臨床研究進(jìn)展[J].華西醫(yī)學(xué)，2010，25（10）：1930-1933.

[4]張仁云，楊楹，鄒連勇，等.中國漢族人群CYP2D6、CYP3A5、CYP1A2基因多態(tài)性研究[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2018，31（2）：129-132.