【評(píng)論】局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療與根治性切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間與較長(zhǎng)間隔時(shí)間比較：一項(xiàng)20年單中心試驗(yàn)和傾向性評(píng)分匹配分析

評(píng)論者：竇若虛（中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院胃腸外科，廣東廣州，519000；E-mail：dourx@mail.sysu.edu.cn）

背景和目的： 盡管新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）和手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)間隔時(shí)間為6～8周，但間隔時(shí)間超過(guò)8周是否會(huì)增加病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率仍存在爭(zhēng)議。我們研究了nCRT和手術(shù)的間隔時(shí)間及其對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌患者的腫瘤學(xué)結(jié)局和術(shù)后并發(fā)癥的影響。

方法： 我們回顧性分析了2000年至2020年期間在長(zhǎng)程nCRT后接受全直腸系膜切除術(shù)的直腸癌患者。他們被分為兩組，一組是在nCRT后間隔6～8周接受手術(shù)，另一組是間隔超過(guò)8周接受手術(shù)。比較兩組手術(shù)結(jié)果（造口率和術(shù)后并發(fā)癥），pCR率，腫瘤退縮分級(jí)（tumor regression grade，TRG），無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）和總生存期（overall survival，OS）。

結(jié)果： 我們從1 153例直腸癌患者中選擇了符合條件的770例患者進(jìn)行研究，包括502例在nCRT后間隔6～8周進(jìn)行手術(shù)治療的患者和268例在nCRT后間隔超過(guò)8周進(jìn)行手術(shù)治療的患者。兩組pCR率相似（14.7%vs.15.3%，P=0.836），而手術(shù)間隔時(shí)間超過(guò)8周組的TRG更好。此外，兩組術(shù)后并發(fā)癥、局部復(fù)發(fā)的發(fā)生情況及5年RFS、OS比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論： 雖然nCRT后手術(shù)間隔時(shí)間超過(guò)8周組的TRG優(yōu)于6～8周組，但在nCRT后間隔超過(guò)8周進(jìn)行手術(shù)，腫瘤學(xué)獲益尚不能確定。

【評(píng)論】局部進(jìn)展期直腸癌nCRT后的手術(shù)間隔時(shí)間已被討論多年。該研究的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)包括腫瘤學(xué)結(jié)局（長(zhǎng)期生存、局部復(fù)發(fā)、TRG和pCR率）和安全性結(jié)局（圍術(shù)期并發(fā)癥和吻合口漏發(fā)生率）。對(duì)于腫瘤學(xué)結(jié)果，生存和復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)需要術(shù)后長(zhǎng)期隨訪，而TRG和pCR率被視為手術(shù)時(shí)腫瘤細(xì)胞死亡情況的“快照”（snapshot），可從術(shù)后標(biāo)本中獲得，相對(duì)容易獲取。因此，在新輔助治療研究中，常采用TRG和pCR率作為替代指標(biāo)（surrogate outcome）。通常情況下，TRG越低和（或）pCR率越高，說(shuō)明長(zhǎng)期生存和局部復(fù)發(fā)的改善越明顯。然而，nCRT后的手術(shù)間隔時(shí)間對(duì)局部復(fù)發(fā)或長(zhǎng)期生存的影響可能例外。里昂R90-01隨機(jī)臨床試驗(yàn)[1-2]和2016年發(fā)表在《外科學(xué)年鑒》上的一項(xiàng)薈萃分析[3]表明，雖然nCRT后延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間可以降低TRG、提高pCR率，但對(duì)局部復(fù)發(fā)或長(zhǎng)期生存沒(méi)有益處。這可能是因?yàn)閚CRT對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生了延遲性殺傷作用，無(wú)論何時(shí)手術(shù)，都不影響腫瘤細(xì)胞在放化療后持續(xù)性死亡的過(guò)程。也就是說(shuō)，nCRT后6周手術(shù)時(shí)達(dá)到部分消退的腫瘤，如果延遲到12周再進(jìn)行手術(shù)，可能會(huì)達(dá)到pCR。

該研究納入770例直腸癌患者進(jìn)行研究，分為nCRT后間隔6～8周進(jìn)行手術(shù)治療組和nCRT后間隔超過(guò)8周進(jìn)行手術(shù)治療組，結(jié)果顯示兩組pCR率，術(shù)后并發(fā)癥，局部復(fù)發(fā)的發(fā)生情況及5年RFS、OS比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而手術(shù)間隔時(shí)間超過(guò)8周組的TRG更好，說(shuō)明在nCRT后間隔超過(guò)8周進(jìn)行手術(shù)，腫瘤學(xué)獲益尚不能確定。2017年發(fā)表在《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志上的Stockholm Ⅲ隨機(jī)臨床試驗(yàn)將擬接受新輔助治療的直腸癌患者隨機(jī)分為三組，A組短程放療（5次/5 Gy）后1周內(nèi)手術(shù)，B組短程放療后4～8周手術(shù)，C組長(zhǎng)程放療（25～28次/1.8～2 Gy）后4～8周手術(shù)，主要觀察終點(diǎn)為局部復(fù)發(fā)時(shí)間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、中位局部復(fù)發(fā)時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。然而，Pettersson等[5]研究將原發(fā)性可手術(shù)的直腸癌患者隨機(jī)分為短程放療+立即手術(shù)組、手術(shù)延遲4～8周的短程放療+手術(shù)組和手術(shù)延遲4～8周的長(zhǎng)程放療手術(shù)組，通過(guò)病理檢查結(jié)果評(píng)估TRG和環(huán)周切緣陽(yáng)性率，結(jié)果顯示手術(shù)延遲4～8周的兩組患者有更低的TRG和更高的pCR率，但環(huán)周切緣陽(yáng)性率沒(méi)有顯著差異，說(shuō)明無(wú)論長(zhǎng)程放療還是短程放療，放療后延遲手術(shù)都可以獲得更高的pCR率，且不影響腫瘤復(fù)發(fā)和患者生存。

綜上所述，盡管TRG和pCR率被廣泛應(yīng)用于nCRT后的療效評(píng)估，但nCRT后由于手術(shù)間隔時(shí)間不同導(dǎo)致的TRG和pCR率變化并不影響長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)局。因此，探討nCRT后的手術(shù)間隔時(shí)間對(duì)患者TRG和pCR率的影響應(yīng)在nCRT后的手術(shù)間隔時(shí)間相當(dāng)?shù)那疤嵯逻M(jìn)行，否則很可能得出與臨床結(jié)局不符的結(jié)果。