重視胃癌高危人群的內(nèi)鏡精查

王亞雷

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 合肥 230022）

胃癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率高居前列。世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，2020 年的全球年齡標(biāo)化胃癌發(fā)病率為11.1/10萬，年齡標(biāo)化死亡率為7.7/10萬，而我國相應(yīng)的數(shù)據(jù)均高于世界水平，分別為20.6/10 萬及11.7/10 萬。在我國各類癌癥發(fā)病率中，胃癌年齡標(biāo)化發(fā)病率居第4位，死亡率位居第3 位[1]。胃癌患者的治療效果及預(yù)后與其腫瘤分期密切相關(guān)。所以，早期診斷胃癌是消化內(nèi)鏡（以下簡稱內(nèi)鏡）醫(yī)師不可推卸的責(zé)任。然而，目前我國臨床面臨的難題是，需要進(jìn)行內(nèi)鏡檢查的患者數(shù)量眾多，而內(nèi)鏡醫(yī)師和內(nèi)鏡設(shè)備的數(shù)量和質(zhì)量尚不能滿足這一需求。如何在日常工作中兼顧檢查的數(shù)量和質(zhì)量一直是困擾每一位內(nèi)鏡醫(yī)師的難題。而且，隨著幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）根除治療的普遍推廣，除菌后胃癌的發(fā)生率也逐漸增多，而其在內(nèi)鏡下的表現(xiàn)不典型，常呈胃炎樣外觀，這更增加了內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)早期胃癌的難度。所以，臨床醫(yī)師尤其是內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)該重視每例患者，進(jìn)行仔細(xì)檢查。同時，為了提高胃鏡檢查的效率，對胃癌高危人群應(yīng)給予更多關(guān)注和重視，對其進(jìn)行內(nèi)鏡精查可以發(fā)現(xiàn)更多的早期胃癌。也就是，除了按照內(nèi)鏡操作規(guī)范，不留死角進(jìn)行觀察外，更重要的是根據(jù)不同的Hp 感染狀態(tài)和背景黏膜狀態(tài)，有意識地尋找可疑的病變。

胃癌高危人群的評估

按照2014 年中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見[2]，將符合下列第1 條和2～6 中的任一條者列為胃癌高危人群，建議作為篩查對象：①年齡40 歲以上，男女不限；②胃癌高發(fā)地區(qū)人群；③Hp 感染者；④既往患有慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、手術(shù)后殘胃、肥厚性胃炎、惡性貧血等胃癌前疾病；⑤胃癌患者的一級親屬；⑥存在胃癌其他高危因素（高鹽、腌制飲食、吸煙、重度飲酒等）。這種判定標(biāo)準(zhǔn)簡單明了，但對于某些標(biāo)準(zhǔn)如高鹽、重度飲酒等很難進(jìn)行量化評估。

為了更加精準(zhǔn)地評估胃癌高危人群，在內(nèi)鏡檢查前可以進(jìn)行血清學(xué)檢測；在內(nèi)鏡檢查時可以直接在內(nèi)鏡下對胃黏膜的狀態(tài)進(jìn)行評估；在內(nèi)鏡檢查后根據(jù)活檢組織病理學(xué)的結(jié)果進(jìn)行評估。

一、血清學(xué)指標(biāo)檢測

血清學(xué)檢測包括胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）、胃泌素17、Hp 檢測等。目前認(rèn)為，聯(lián)合檢測這些血清學(xué)標(biāo)志物的價值優(yōu)于單項檢測。日本專家最早提出了”ABC 法”，即人群根據(jù)Hp 抗體和血清PG 的檢測結(jié)果分成A 組[Hp（－），PG（－）]、B 組[Hp（+），PG（－）]、C 組[Hp（+），PG（+）]和D 組[Hp（－），PG（+）]。研究發(fā)現(xiàn)，與A 組相比，C 組患者發(fā)生胃癌的風(fēng)險比達(dá)到6倍，D 組達(dá)到8.2 倍[3]。然而，由于我國人群的Hp 感染率高，使用的檢測試劑及檢測方法與日本研究不同，陽性臨界值也不同等原因，導(dǎo)致在我國尚無法證實該胃癌高危人群風(fēng)險預(yù)測方法的價值。

而國內(nèi)的一項多中心研究通過對近15 000 例的大數(shù)據(jù)分析，比較了胃癌/非胃癌隊列的數(shù)據(jù)，將年齡、性別、PG Ⅰ/ PG Ⅱ比值、胃泌素17、抗Hp-IgG、腌制食品、油炸食品等指標(biāo)結(jié)合，制定了一種新的胃癌高危人群風(fēng)險預(yù)測模型，總得分范圍為0～25分，依據(jù)評分結(jié)果可將篩查對象的患胃癌風(fēng)險分為高危（17～25 分）、中危（12～16 分）和低危（0～11 分）3 個等級。高危人群和中危人群的胃癌風(fēng)險分別是低危人群的10.2 和3.6 倍[4]。國內(nèi)另一項研究也發(fā)現(xiàn)，高危人群中早期胃癌的檢出率大于中危人群（5.0%比3.3%）[5]。筆者團(tuán)隊的小樣本驗證性研究也證實，該模型在胃癌高危人群的風(fēng)險預(yù)測方面具有較高的靈敏度和特異度，分別為64.8%和71.4%[6]，與前述大樣本多中心的研究結(jié)果類似。

二、內(nèi)鏡檢查

1.內(nèi)鏡下高危表現(xiàn)：醫(yī)師在內(nèi)鏡檢查中應(yīng)仔細(xì)觀察患者胃黏膜的表現(xiàn)。對于高危人群的內(nèi)鏡下表現(xiàn)，目前得到公認(rèn)的有萎縮、腸上皮化生等。木村-竹本分型按照萎縮是否累及賁門，分為開放型（O）和閉合型（C），每一型又分成3 級。萎縮在內(nèi)鏡下可以分為輕度（C1～C2），中度（C3～O1）和重度（O2～O3）[7-8]。大量研究表明，胃黏膜萎縮的范圍與胃癌的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)。重度胃黏膜萎縮患者的年度癌變率可以達(dá)到1.6%[8]。而對于腸上皮化生，白光內(nèi)鏡下常表現(xiàn)為絨毛狀改變、灰白色片狀增生等特征，但白光內(nèi)鏡檢出腸上皮化生的靈敏度較低。一項歐美的前瞻性多中心研究顯示，白光內(nèi)鏡診斷腸上皮化生的靈敏度只有53%[9]。而采用圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡，如窄帶成像技術(shù)（narrow band imaging，NBI）、藍(lán)激光成像技術(shù)等觀察，可以增加背景黏膜與腸上皮化生區(qū)域間的對比，在茶褐色的背景下更容易發(fā)現(xiàn)灰白色的結(jié)節(jié)。如果結(jié)合放大內(nèi)鏡觀察，內(nèi)鏡下見到管狀-絨毛狀微結(jié)構(gòu)、亮藍(lán)嵴或白色不透明物質(zhì)，可以顯著提高腸上皮化生診斷的準(zhǔn)確率[9-10]。

2.內(nèi)鏡評分：近年來，京都胃炎分類被廣泛應(yīng)用于臨床。該分類第一次提出了胃癌風(fēng)險的內(nèi)鏡評分，包括萎縮、腸化、皺襞腫大、雞皮樣胃炎、彌漫性發(fā)紅等5項，每項可賦分0～2分，總分0～8 分[11]。自從該評分被提出后，有許多專家對其是否可以準(zhǔn)確評估、預(yù)測胃癌的高危人群進(jìn)行了研究。Sugimoto等[12]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組的京都分類胃癌風(fēng)險評分顯著高于胃炎對照組（4.8 分比3.8分，P<0.05）。且該研究進(jìn)一步分析認(rèn)為，京都分類胃癌風(fēng)險評分4 分以上時提示患者為胃癌高風(fēng)險。另一項研究則對經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)證實的早期胃癌患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者在確診早期胃癌2～3 年前內(nèi)鏡檢查的京都胃癌風(fēng)險評分高于對照組（5.1 分比4.0分，P<0.05）[13]。這些研究都證明，在內(nèi)鏡下對胃黏膜萎縮、腸上皮化生等表現(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)評估和分級，可以很好地預(yù)測胃癌的高危人群。

2005 年Rugge 等根據(jù)悉尼胃炎分類的要求，在胃竇（2 塊）、胃體（2 塊）、胃角（1 塊）取材，經(jīng)病理醫(yī)師評估胃黏膜萎縮的程度，提出了可操作的與胃癌風(fēng)險聯(lián)系的胃炎評估系統(tǒng)（operative link for gastritis assessment，OLGA）[14]。2010年，Capelle 等在此基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，將評價胃黏膜萎縮的程度，改為評價更為準(zhǔn)確的腸上皮化生程度，提出了可操作的與胃癌風(fēng)險聯(lián)系的腸化生評估（operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment，OLGIM）系統(tǒng)[15]。這2 個評價系統(tǒng)均分為0～Ⅳ期。大量的研究和薈萃分析均證實，Ⅲ和Ⅳ期的OLGA 患者或OLGIM 患者的胃癌發(fā)生風(fēng)險明顯增加，其比值比分別為2.64 和3.99[16]。

針對上述評估方法中，哪種能更有效評估胃癌高危人群的問題，國內(nèi)有研究比較了以血清學(xué)檢測為主的新型胃癌篩查評分系統(tǒng)與OLGA、OLGIM 系統(tǒng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者之間存在較強(qiáng)的一致性[17]。而最近日本的一項多中心研究，比較了京都分類胃癌風(fēng)險評分系統(tǒng)、木村-竹本萎縮分型、內(nèi)鏡腸化分級，以及OLGA/OLGIM 等方法在胃癌高危人群中的評估作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ⅲ和Ⅳ期OLGIM、較高的內(nèi)鏡腸化評分（5～8 分）以及開放型萎縮是胃癌發(fā)生的高危征象。同時，該研究結(jié)合開放型萎縮、規(guī)則排列的集合靜脈消失、胃體彌漫腸化（>30%）和胃體地圖樣發(fā)紅4 項內(nèi)鏡表現(xiàn)，制定了改良版的京都分類胃癌風(fēng)險評分系統(tǒng)[18]。

從各項研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的各種評估方法之間具有較高的一致性，但各自的側(cè)重點并不相同。如內(nèi)鏡檢查前的血清學(xué)評估方法更側(cè)重于人群篩查，希望借此將高危人群挑選出來接受進(jìn)一步的胃鏡檢查；而以內(nèi)鏡下胃黏膜萎縮、腸化等高危表現(xiàn)為核心的京都分類胃癌風(fēng)險評分系統(tǒng)更側(cè)重于患者個體的高危表現(xiàn)，對患者發(fā)生胃癌的風(fēng)險有比較好的預(yù)測價值。在內(nèi)鏡檢查前和檢查過程中，不論采用哪種評估方法，對患者的高危狀態(tài)做到心中有數(shù)，有意識地減慢操作速度，進(jìn)行內(nèi)鏡精查，一定可以發(fā)現(xiàn)更多的早期胃癌。

內(nèi)鏡精查

內(nèi)鏡精查是指進(jìn)行規(guī)范、精細(xì)的內(nèi)鏡檢查。內(nèi)鏡精查的基本前提是規(guī)范化的胃鏡操作，這也是每一次胃鏡檢查需要遵守的規(guī)范。這種規(guī)范化操作包括：①檢查前進(jìn)行規(guī)范的術(shù)前準(zhǔn)備，服用祛黏液、祛泡沫的藥物。在檢查時，也要隨時進(jìn)行沖洗，以確保黏膜的可視程度。②在條件許可的情況下，盡可能采用靜脈麻醉或鎮(zhèn)靜，提高患者的接受程度，保證檢查能夠在安靜的狀態(tài)下進(jìn)行。③應(yīng)保證充分的檢查時間。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)，上消化道內(nèi)鏡檢查時間與早期胃癌檢出率之間呈正相關(guān)[19]，胃內(nèi)的觀察時間可以作為胃鏡檢查質(zhì)量的評價指標(biāo)[20]。我國最新的胃癌篩查與早診早治指南提出，胃鏡檢查過程應(yīng)至少持續(xù)7 min（觀察胃部時間≥3 min）[21]。④在胃內(nèi)進(jìn)行系統(tǒng)地觀察，規(guī)范地攝片留圖。對于胃內(nèi)的觀察方法和攝片留圖的數(shù)量則因人而異，沒有定論，但總的原則是觀察細(xì)致，不留死角。

在規(guī)范化操作的基礎(chǔ)上，首先要對背景黏膜進(jìn)行評估。日本的中村恭一教授最早提出了“胃癌的三角”理論，即在不同的背景黏膜，可以發(fā)生不同組織類型、不同肉眼形態(tài)的胃癌[22]。理解這種關(guān)系，可以更準(zhǔn)確、高效地發(fā)現(xiàn)早期胃癌。近年來，有專家在此基礎(chǔ)上，加上了Hp 感染的狀態(tài)，提出了“胃癌的四角”理論[23]，即在內(nèi)鏡檢查過程中，仔細(xì)評估Hp感染狀態(tài)（未感染、現(xiàn)癥感染還是既往感染），再結(jié)合背景黏膜的狀態(tài)進(jìn)行評估。對于高危人群和高危的背景黏膜狀態(tài)，在胃癌好發(fā)部位需要更加仔細(xì)地去尋找早期胃癌。

一、Hp 現(xiàn)癥感染患者

對于Hp 現(xiàn)癥感染患者來說，發(fā)生的胃癌大多符合經(jīng)典的“胃癌的三角”，即在F 線肛側(cè)伴有腸上皮化生的黏膜一般發(fā)生分化型管狀腺癌；而在F 線口側(cè)，在沒有腸上皮化生的胃底腺黏膜中常發(fā)生未分化型腺癌。從肉眼觀察到的形態(tài)而言，分化型腺癌隆起型和凹陷型占比接近，而未分化型腺癌幾乎全部為凹陷型[22-23]。

二、根治Hp 后患者

對于根治Hp 后患者的胃黏膜，需要重視的高危背景黏膜包括重度萎縮、腸上皮化生、地圖樣發(fā)紅等。由于根除Hp后，胃黏膜上皮和胃癌細(xì)胞的增殖都受到了抑制，故根除Hp 后的胃癌往往平坦化、凹陷化[24]，且在癌腺管的表面常覆蓋低異型度上皮[25]或非腫瘤上皮，常呈胃炎樣外觀。白光內(nèi)鏡下可見病變輕微隆起，但癌變區(qū)域與周圍非癌區(qū)域黏膜無明顯差異。在NBI 放大內(nèi)鏡下觀察，則可見病變有相對規(guī)整的乳頭狀或管狀上皮分布，微血管結(jié)構(gòu)稍模糊[26]。所以，內(nèi)鏡醫(yī)師常需要在多發(fā)的發(fā)紅、凹陷的背景黏膜中尋找早期胃癌的蹤跡，其難度較高。

三、未感染過Hp 患者

而對于未感染過Hp 的患者，總體而言，發(fā)生胃癌的風(fēng)險相對較小。但近年來，隨著人們對胃癌認(rèn)識的提高及胃鏡檢查的普及，在未感染過Hp 患者的胃黏膜中也發(fā)現(xiàn)了許多胃癌。因發(fā)病部位不同、胃癌的起源不同，其表現(xiàn)也不同。如以胃底腺黏膜為背景的胃癌中常見的有，白色的扁平隆起樣小凹上皮型胃癌、紅色樹莓樣小凹上皮型胃癌、胃底腺型胃癌、胃底腺黏膜型胃癌等，而在幽門腺區(qū)域則常會發(fā)生純印戒細(xì)胞癌或者高分化管狀腺癌等[23]。

為了發(fā)現(xiàn)更多的早期胃癌，除了使用常規(guī)的白光內(nèi)鏡之外，還需要靈活應(yīng)用各種圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡技術(shù)。近年來，包括NBI、藍(lán)激光成像技術(shù)、色彩聯(lián)動成像技術(shù)等在內(nèi)的許多圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡技術(shù)被廣泛應(yīng)用于臨床。這些技術(shù)通過各種方法改進(jìn)內(nèi)鏡圖像，增加對比，凸顯出特定的信息，更易于識別病變。例如，有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)背景黏膜MUC2 陽性或富含杯狀細(xì)胞時，NBI 觀察常呈綠色；而癌除了MUC2彌漫陽性，其他均有茶色傾向。所以，對于根除Hp后的患者，其胃黏膜發(fā)生重度萎縮腸上皮化生時，如果采用NBI 進(jìn)行觀察，在綠色的背景中尋找茶色的區(qū)域，往往可以提高檢查效率，發(fā)現(xiàn)一些微小的胃癌[27]。而應(yīng)用色彩聯(lián)動成像技術(shù)觀察根除Hp 后患者的胃部時，地圖狀發(fā)紅（腸化表現(xiàn)）呈薰衣草紫色，而胃癌則往往呈橙色或洋紅色，通過這樣的顏色對比，較白光內(nèi)鏡更容易發(fā)現(xiàn)病變[28]。當(dāng)然，結(jié)合放大內(nèi)鏡仔細(xì)觀察病變的邊界線、表面微結(jié)構(gòu)和微血管的形態(tài)，進(jìn)行規(guī)范的活檢，才能夠最終得到準(zhǔn)確的診斷。

小結(jié)及展望

總之，為了提高胃鏡檢查的效率，臨床醫(yī)師尤其是內(nèi)鏡醫(yī)師，需要變“被動發(fā)現(xiàn)”胃癌為“主動尋找”胃癌。而主動尋找，不是漫無目的地尋找，而是要重視高危人群，重視高危背景黏膜，采用白光內(nèi)鏡、圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡技術(shù)等多種手段，進(jìn)行規(guī)范化的內(nèi)鏡精查。而未來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，我們對于高危人群的識別將更加精準(zhǔn)；同時隨著新一代高清內(nèi)鏡的出現(xiàn)和人工智能技術(shù)在內(nèi)鏡領(lǐng)域發(fā)展的成熟，臨床發(fā)現(xiàn)早期胃癌或許將更加方便、快捷、準(zhǔn)確。