MIF、BDNF、Cor血清表達與HPV感染患者抑郁癥病情程度相關性及療效評估效能分析

趙媛媛，劉波，華婷婷，崔平，劉聰

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院睡眠醫(yī)學科；2.精神二科；3.精神七科；4.精神五科，河南 新鄉(xiāng) 453002）

人乳頭狀瘤病毒（Human papilloma virus，HPV）為引發(fā)宮頸癌的重要因素，患者多存在嚴重心理反應，包括自責懊惱、羞恥、消極悲觀、抑郁、焦慮等，且會影響夫妻和諧關系[1-2]。抑郁發(fā)生及進展過程中，多會表現(xiàn)出機體內環(huán)境細胞因子改變，且可加劇負性情緒[3-4]。皮質醇（Cortisol，Cor）、巨噬細胞移動抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）均是與情感情緒具有密切關聯(lián)性的因子類型，其動態(tài)平衡紊亂可直接導致抑郁發(fā)生[5-7]。而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）為腦組織內重要神經(jīng)營養(yǎng)物質，可保護機體中樞與外周神經(jīng)細胞，且可修復受損后神經(jīng)細胞[8-9]。當前臨床尚未見MIF、BDNF、Cor血清表達與HPV感染患者抑郁癥關聯(lián)性的系統(tǒng)性研究，基于此，本研究選取我院HPV感染抑郁癥患者96例，探討上述指標檢測價值。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月至2019年3月我院HPV感染抑郁癥患者96例設為研究組，另選取同期HPV感染不伴抑郁者96例設為對照組。研究組年齡28～50歲，平均（39.11±3.93）歲；抑郁程度：輕度[53分≤抑郁自評量表（SDS）≤62分]34例，中度（63分≤SDS≤72分）39例，重度（SDS≥73分）23例；孕次1～3次，平均（2.02±0.36）次；病程1.1～10.2個月，平均（5.69±2.01）月。對照組年齡26～49歲，平均（38.91±3.66）歲；孕次1～3次，平均（1.98±0.37）次；病程0.9～10.8個月，平均（5.82±1.97）月。兩組年齡、病程等基線資料比較無顯著差異（P＞0.05），且本研究經(jīng)我院倫理委員會批準通過。

1.2 選取標準

1.2.1 納入標準 （1）符合《精神障礙的生物學治療》中抑郁癥診斷標準[10]；（2）年齡為26～50歲；（3）HPV檢查結果呈陽性；（4）TCT檢查宮頸上皮內瘤變分級≤Ⅰ級；（5）知曉本研究，簽署同意書；（6）具有性生活史。

1.2.2 排除標準 （1）哺乳期及妊娠期女性；（2）合并全身性感染性病變；（3）合并生殖系統(tǒng)良惡性腫瘤；（4）納入研究前采取相關藥物治療，可能會對血清生化指標檢測結果產(chǎn)生影響者；（5）既往有HPV疫苗接種史；（6）合并其他性傳播病變；（7）既往采取子宮頸手術治療；（8）陰道感染；（9）對研究藥物具有過敏史；（10）自愿退出及研究期間失訪者。

1.3 方法

1.3.1 檢測方法 入院后抽取空腹靜脈血4 mL，離心取上清液（3 000 r/min，10 min），置于-80℃環(huán)境中儲存待檢；以美國Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶標儀經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法測定血清Cor、MIF及BDNF水平，試劑盒均購于武漢博士德生物技術有限公司。

1.3.2 治療方法 結合患者病情確定具體干預方案：針對病情較輕者給予心理干預，或口服鹽酸帕羅西?。ㄕ憬A海藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20031106）20 mg/次、1次/d，若病情較重則加用氟哌噻噸美利曲辛片（重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20153122）10.5 mg/次、2次/d；共治療4周。

1.4 觀察指標 （1）統(tǒng)計兩組MIF、BDNF、Cor血清表達水平。（2）統(tǒng)計MIF、BDNF、Cor與HPV感染抑郁癥關聯(lián)性。（3）統(tǒng)計分析研究組不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表達水平。（4）統(tǒng)計分析MIF、BDNF、Cor血清表達與HPV感染抑郁癥病情程度相關性。（5）統(tǒng)計分析研究組治療前后MIF、BDNF、Cor血清表達水平。（6）隨訪6個月，統(tǒng)計研究組疾病復發(fā)情況，復發(fā)者歸為預后不良組，無復發(fā)者歸為預后良好組，比較不同預后患者MIF、BDNF、Cor血清表達水平。（7）統(tǒng)計分析MIF、BDNF、Cor血清表達水平對HPV感染抑郁癥預后預測價值。

1.5 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)處理使用SPSS 22.0軟件包，計量資料以（±s）表示，t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗，計數(shù)資料以n（%）表示，χ2檢驗，MIF、BDNF、Cor與HPV感染抑郁癥關聯(lián)性采取Logistic回歸分析，MIF、BDNF、Cor血清表達與HPV感染抑郁癥病情程度相關性采取Spearman分析，MIF、BDNF、Cor對HPV感染抑郁癥預后預測價值采用ROC曲線分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組MIF、BDNF、Cor血清表達 研究組MIF、Cor水平高于對照組，BDNF血清水平低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組MIF、BDNF、Cor血清表達（±s，p g/m L）

表1 兩組MIF、BDNF、Cor血清表達（±s，p g/m L）

組別 n研究組對照組t值P值96 96 M I F BDNF 58.89±8.77 44.35±6.39 13.129＜0.001 20.74±5.61 30.64±7.32 10.518＜0.001 C or 123.12±29.64 73.45±17.14 14.214＜0.001

2.2 MIF、BDNF、Cor與HPV感染抑郁癥關聯(lián)性以發(fā)生抑郁癥作因變量，將MIF、BDNF、Cor作自變量，納入Logistic回歸分析模型，結果顯示，MIF、BDNF、Cor與HPV感染后抑郁癥具有顯著關聯(lián)性（P＜0.05），見表2。

表2 MIF、BDNF、Cor與HPV感染抑郁癥關聯(lián)性

2.3 研究組不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表達 研究組不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表達水平間存在顯著差異（P＜0.05），且中度患者MIF、Cor水平高于輕度，BDNF血清水平低于輕度（P＜0.05）；重度患者MIF、Cor水平高于中度，BDNF血清水平低于中度（P＜0.05），見表3。

表3 研究組不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表達（±s，p g/m L）

表3 研究組不同病情程度患者MIF、BDNF、Cor血清表達（±s，p g/m L）

組別 n輕度中度重度F值P值34 39 23 M I F BDNF 51.80±5.35 58.69±6.56 69.71±8.34 49.818＜0.001 25.93±5.67 19.38±4.35 15.37±4.04 35.895＜0.001 C or 105.37±26.13 125.39±28.37 145.51±30.03 14.305＜0.001

2.4 MIF、BDNF、Cor血清表達與HPV感染抑郁癥病情程度相關性 MIF、Cor與HPV感染抑郁癥病情程度呈正相關性，BDNF水平與HPV感染抑郁癥病情程度呈負相關性（P＜0.05），見表4。

表4 MIF、BDNF、Cor血清表達與HPV感染抑郁癥病情程度相關性

2.5 研究組治療前后MIF、BDNF、Cor血清表達研究組治療后MIF、Cor血清水平較治療前降低，BDNF水平較治療前增高（P＜0.05），見表5。

表5 研究組治療前后MIF、BDNF、Cor血清表達（±s，p g/m L）

表5 研究組治療前后MIF、BDNF、Cor血清表達（±s，p g/m L）

時間 n治療前治療后t值P值96 96 M I F BDNF 58.89±8.77 49.14±7.28 8.381＜0.001 20.74±5.61 25.53±6.06 5.683＜0.001 C or 123.12±29.64 97.34±22.30 6.810＜0.001

2.6 研究組不同預后患者血清指標 隨訪期間，本組96例患者中17例復發(fā)，其余79例無復發(fā)，預后良好者MIF、Cor血清水平低于預后不良者，BDNF水平高于預后不良者（P＜0.05），見表6。

表6 研究組不同預后患者血清指標（±s，p g/m L）

表6 研究組不同預后患者血清指標（±s，p g/m L）

組別 n預后良好預后不良t值P值79 17 M I F BDNF 57.71±6.71 64.35±7.63 3.612 0.001 21.95±4.97 15.10±5.35 5.087＜0.001 C or 119.71±25.37 138.97±30.36 2.741 0.007

2.7 MIF、BDNF、Cor血清表達水平對HPV感染抑郁癥預后預測價值 繪制MIF、BDNF、Cor對HPV感染抑郁癥預后預測價值ROC曲線，MIF AUC為0.704，95%CI為0.602～0.793，Z值為3.301，P值為0.002，當截斷值＞57.71 pg/mL時，敏感度為94.12%、特異度為48.10%；Cor AUC為0.783，95%CI為0.687～0.860，Z值為4.571，P＜0.001，當截斷值＞118.76 pg/mL時，敏感度為88.24%、特異度為58.23%；BDNF AUC為0.782，95%CI為0.686～0.860，Z值為4.954，P＜0.001，當截斷值≤18.36 pg/mL時，敏感度為76.47%、特異度為74.68%。見圖1。

圖1 MIF、BDNF、Cor血清表達水平對HPV感染抑郁癥預后預測價值

3 討論

子宮頸癌為女性生殖系統(tǒng)多發(fā)惡性腫瘤病變，HPV感染為子宮頸癌與癌前病變發(fā)病的重要原因[11]。同時，HPV感染患者較多，疾病治療周期較長，且治療及干預措施一般僅局限于門診醫(yī)生開具醫(yī)囑及患者回家后自行用藥、復診，導致患者多存在不同程度抑郁情緒，對治療依從性、疾病良好轉歸均造成了極大影響[12-13]。

抑郁癥患者通常伴有一定焦慮表現(xiàn)，可加劇精神癥狀，并對治療造成一定抵抗作用，且抑郁癥的發(fā)生及進展與腦脊液、血清內相關因子具有密切關聯(lián)性[14-15]。BDNF為神經(jīng)營養(yǎng)因子成員，其自身與前體能經(jīng)相關通路刺激海馬杏仁核、相關前額葉神經(jīng)皮質，造成神經(jīng)元結構變化。應激反應發(fā)生時，可通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸等諸多途徑影響糖皮質激素和對應受體水平，引起神經(jīng)元結構與功能轉變，促使抑郁癥發(fā)病[16]。Hashikawa N等[17]試驗證實，抑郁癥大鼠血清BDNF含量顯著降低，且其血清表達情況和抑郁癥發(fā)病關系密切，BDNF的異常表達參與了抑郁癥病理生理機制。Xu H B等[18]研究表明，腦卒中后抑郁癥患者血清BDNF含量較低，其循環(huán)濃度與抑郁癥發(fā)病密切相關。同時，抑郁癥和應激可能存在某種關聯(lián)性，因此和應激相關因子一同參與病變形成。Cor含量可反映應激狀態(tài)下相關激素表達情況，其在抑郁癥患者中呈明顯高表達狀態(tài)，可通過分泌促腎上腺皮質激素對腎上腺皮質激素予以調節(jié)，但若含量過高則能抑制促腎上腺皮質激素，并影響腎上腺皮質激素生成[19]。Abercrombie H C等[20]指出，抑郁癥主要特征之一為下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)功能異常，引起神經(jīng)內分泌功能障礙及晝夜分泌節(jié)律改變、Cor分泌量增多，且研究結果也顯示，抑郁癥患者血清Cor含量較正常水準高，兩者間具有正相關關系。而MIF屬巨噬細胞所分泌的細胞因子類型，近年來其在抑郁癥中的作用得到普遍關注。下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失衡在抑郁癥神經(jīng)內分泌機制中具有重要作用，若機體發(fā)生應激反應，上述細胞被激活，外周血內促腎上腺皮質激素等含量增多，可保護宿主，此時下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活可生成大量MIF，并釋放至血液循環(huán)，且MIF含量及Cor水平在一定反應內具有關聯(lián)性[21-22]。Zhang Y等[23]研究顯示，較高的抑郁癥狀及較高MIF水平可預測晨起時Cor水平異常，該發(fā)現(xiàn)可在一定程度上支持MIF和下丘腦-垂體-腎上腺軸失調在抑郁癥中具有重要作用的假設。

本研究初次探究血清MIF、BDNF、Cor在HPV感染后抑郁癥患者中的表達情況，結果顯示其水平顯著高于無抑郁癥的HPV感染患者，且和疾病發(fā)生及病情程度具有密切關聯(lián)性。BDNF在腦內含量較豐富，而在血清中水平更高，BDNF可雙向穿透血腦屏障，若BDNF含量下調，神經(jīng)營養(yǎng)作用減弱，可促使抑郁癥發(fā)生，且該過程中體內應激反應活性增強，致使Cor含量增高。另有研究表明，BDNF以某種特殊運轉形式到達腦組織發(fā)揮營養(yǎng)神經(jīng)細胞作用；MIF含量增高和抑郁癥狀炎性反應、癥狀嚴重程度關系密切[24-27]。此外，神經(jīng)細胞內去甲腎上腺素及5-羥色胺激活后，應激源刺激作用增強，下丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)生亢進，垂體分泌量旺盛，且腎上腺大量生成Cor，加劇抑郁情緒[26]。本研究結果還發(fā)現(xiàn)，研究組治療后血清MIF、BDNF、Cor水平較治療前明顯改善，且不同預后患者上述指標水平存在顯著差異，其能在一定程度上預測HPV感染后抑郁癥患者預后情況。因此認為，MIF、BDNF、Cor參與了HPV感染后抑郁癥發(fā)病及進展，通過檢測其表達情況可評估疾病發(fā)生情況、治療效果，并預測疾病預后，從而為臨床制定進一步防治方案提供參考依據(jù)。

綜上所述，HPV感染抑郁癥患者血清MIF、BDNF、Cor水平出現(xiàn)異常，且不同病情程度患者各指標波動存在差異，其與疾病及病情程度具有關聯(lián)性，且可用于疾病療效評估，并在HPV感染患者抑郁癥預后中具有一定預測價值。