曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療對HER2陽性乳腺癌新輔助治療的真實世界研究

馬祥敏，張香梅，周新平，任曉菲，張瑋芳，劉運江

0 引言

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer,IARC）發(fā)布了2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)，顯示乳腺癌新發(fā)病例數(shù)快速增長，高達226萬例，發(fā)病率全球第一，占女性惡性腫瘤死亡數(shù)第一位[1]。人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌占所有乳腺癌的15%～25%[2-3]，其侵襲性強，預后差[4]。靶向藥物的應用，顯著改善了HER2陽性乳腺癌的生存率。新輔助治療極大提高了腫瘤切除率和保乳率，病理完全緩解（pathologic complete response,pCR）可作為一個可靠的預后指標，達到pCR會獲得更長的生存[5]。臨床實驗研究表明HER2陽性乳腺癌在標準的新輔助化療中加入曲妥珠單抗可以獲得更高的pCR，更好的預后，但仍有部分患者會出現(xiàn)耐藥。

帕妥珠單抗是第二代抗HER2藥物，在新輔助治療中，與化療加單藥曲妥珠單抗相比，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合化療的雙重抗HER2阻斷策略顯示pCR率增加。帕妥珠單抗于2018年12月在我國批準上市，2019年3月正式開始臨床應用，因價格昂貴應用患者較少，2020年1月降價并正式進入國家醫(yī)保，推動了我國HER2陽性乳腺癌規(guī)范化治療的進程。本研究以2019年3月至2021年3月在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院乳腺中心收治的行曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療并完成手術(shù)的HER2陽性乳腺癌患者為研究對象，評價臨床療效和不良反應，為我國應用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗提供真實世界臨床數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019年3月至2021年3月在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院乳腺中心收治的行曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療并完成手術(shù)的HER2陽性乳腺癌患者的臨床病理資料。納入標準：經(jīng)粗針穿刺活檢病理確診的HER2陽性乳腺癌；ECOG評分≤2；完成既定的新輔助治療方案；曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶向聯(lián)合治療≥4周期；行手術(shù)治療；有完整的術(shù)后病理資料。排除標準：首診Ⅳ期乳腺癌，隱匿性乳腺癌，未行手術(shù)治療，臨床病理資料不全。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院倫理委員會批準。

按納入和排除標準共有6 3 例患者符合條件，患者篩選過程見圖1?；颊咧形荒挲g為50歲（27～70歲）。61例患者病理類型為浸潤性導管癌，1例為浸潤性導管癌合并浸潤性微乳頭狀癌，1例為黏液腺癌。在63例患者中，23例患者使用TCbHP方案治療，27例患者THP方案治療，其中有4例患者使用THP方案4周期，13例患者使用AC-THP方案治療，在AC-THP方案中有8例患者使用ddAC-THP。新輔助治療前經(jīng)病理證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN1及以上）者59例，占93.7%。11例（17.5%）患者行保乳術(shù)，4例患者治療前穿刺證實無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，見表1。

表1 行不同新輔助治療方案的HER2陽性乳腺癌患者的臨床病理特征 (n(%))Table 1 Clinical pathological characteristics of HER2-positive breast cancer patients treated with different neoadjuvant therapies (n(%))

圖1 患者篩選流程圖Figure 1 Flow diagram of case screening

1.2 研究方法

1.2.1 免疫組織化學結(jié)果判定 免疫組織化學結(jié)果判讀根據(jù)美國臨床腫瘤學會/美國病理協(xié)會（ASCO/CAP）2010年乳腺癌雌激素受體（estrogen receptor,ER）/孕激素受體（progesterone receptor,PR）免疫組織化學檢測指南[6]及2018年HER2指南[7]。ER和PR陽性定義為≥1%腫瘤細胞核染色。HER2結(jié)果評估標準：HER2陽性為免疫組織化學檢測（immunohistochemistry,IHC）+++，或++行FISH 檢測為陽性。激素受體（hormone receptor,HR）陽性定義為ER和（或）PR陽性。

1.2.2 新輔助治療方案 新輔助治療方案有以下三種：（1）曲妥珠單抗和帕妥株單抗聯(lián)合紫杉類和卡鉑藥物（TCbHP），每21天給藥一次，共6周期；（2）曲妥珠單抗和帕妥株單抗聯(lián)合單藥紫杉醇類藥物（THP）治療，每21天給藥一次，共6周期；（3）AC序貫曲妥珠單抗和帕妥株單抗聯(lián)合紫杉醇類藥物（AC-THP）治療：AC為每14天（或21天）給藥1次，共4周期；THP每21天給藥1次，共4周期；總共8周期。具體用藥量：曲妥珠單抗首劑8 mg/kg，以后每次6 mg/kg；帕妥珠單抗首劑840 mg，以后每次420 mg；紫杉類（多西他賽：單用100 mg/m2，聯(lián)合用藥75 mg/m2，白蛋白紫杉醇：260 mg/m2，溶劑型紫杉醇：175 mg/m2）；卡鉑；AUC曲線下面積5～6 mg/ml/min；蒽環(huán)類（多柔比星脂質(zhì)體：25 mg/m2，表柔比星：100 mg/m2，環(huán)磷酰胺：600 mg/m2）。

1.2.3 手術(shù)方式 手術(shù)時間為末次新輔助治療后14到21天。符合保乳條件行保乳術(shù)。新輔助治療前經(jīng)穿刺活檢證實腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，無轉(zhuǎn)移者行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。

1.2.4 療效評價（1）臨床療效評價：采用RECIST1.1標準[8]，新輔助治療前及每2周期治療后利用動態(tài)增強MRI對靶病灶進行療效評價。（2）病理療效評價：根據(jù)乳腺癌新輔助治療的病理診斷專家共識（2020版）規(guī)定的Miler-Payne分級系統(tǒng)和RCB（Residual Cancer Burden）評估系統(tǒng)[9]。Miler-Payne分級系統(tǒng)：評估原發(fā)灶，比較新輔助治療前空心針穿刺標本及治療后手術(shù)標本。分為5級：1級（G1）：浸潤癌細胞無改變或僅個別癌細胞發(fā)生改變，癌細胞數(shù)量總體未減少；2級（G2：浸潤癌細胞輕度減少，但總體仍高，癌細胞減少不超過30%；3級（G3）：浸潤癌細胞減少30%～90%；4級（G4）：浸潤癌細胞顯著減少超過90%，僅殘存散在的小簇狀癌細胞或單個癌細胞；5級（G5）：原腫瘤瘤床部位已無浸潤癌細胞，但可存在導管原位癌。G3級以上即為病理評價有效。RCB評估系統(tǒng)可同時評價新輔助治療后的乳腺腫瘤及淋巴結(jié)狀況，是一種可以量化殘余腫瘤的評估系統(tǒng)。具體分級：RCB 0：tpCR，表示浸潤灶已達到完全緩解；RCBⅠ：可見少量病灶殘留，浸潤病灶部分緩解；RCBⅡ：可見中度病灶殘留，浸潤病灶部分緩解；RCBⅢ：可見廣泛病灶殘留。

總體病理完全緩解（total pathologic complete response,tpCR）定義為乳腺原發(fā)灶無浸潤性癌（可存在導管原位癌）且區(qū)域淋巴結(jié)陰性，即原發(fā)灶MP5級且淋巴結(jié)陰性（ypT0/isypN0,tpCR）或RCB分級為0級。乳腺病理完全緩解（breast pathologic comlete response,bpCR）定義為乳腺原發(fā)灶無浸潤性癌（可存在導管原位癌）即為MP5級（ypT0/is），腋窩病理完全緩解（axillary pathologic complete response,apCR）定義為區(qū)域淋巴結(jié)陰性（ypN0）。

1.2.5 安全性評價 采用CTCAE5.0版進行不良反應評價，分為1、2、3及4共四個等級。

1.3 統(tǒng)計學方法

SPSS21.0進行統(tǒng)計學分析，分類變量比較用卡方檢驗或Fisher’s精確檢驗，Logistics回歸進行單因素和多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助治療療效評價

2.1.1 臨床療效評價 利用動態(tài)增強MRI采用RECIST 1.1標準進行評價，評估CR為26例（41.3%），PR為29例（46.0%），SD為8例（12.7%），無PD患者，總有效率（CR+PR）為87.3%，見表2。

2.1.2 病理療效評價 患者總體tpCR率為65.1%，bpCR率為69.8%，apCR率為81.0%。TCbHP方案的pCR率最高，分別是tpCR為73.9%，bpCR為78.3%，apCR為87%。THP方案分別是tpCR為55.6%，bpCR為59.3%，apCR為81.5%。ACTHP方案的pCR率分別是tpCR為69.2%，bpCR為76.9%，apCR為69.2%。利用MP分級評價，90.4%（57例）患者達到G4～5級，98.4%（62例）患者在G3級及以上。TCbHP方案和AC-THP方案G3級以上達到100%。三種化療方案在tpCR、bpCR、apCR、MP分級及RCB分級上均差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 不同新輔助治療方案的療效評價 (n(%))Table 2 Curative effect evaluation of different neoadjuvant therapy schemes (n(%))

2.2 影響tpCR的相關(guān)因素

HR陰性患者的tpCR率為79.2%，高于HR陽性患者的56.4%。TCbHP方案中6例HR陰性患者均達到tpCR，HR陽性患者tpCR為64.7%。THP方案中HR陰性患者的tpCR率為69.2%，AC-THP方案中HR陰性tpCR率為80%。

單因素分析顯示患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、T分期、N分期、臨床分期、組織學分級、脈管癌栓、ER、Ki-67水平及新輔助方案均與是否達到tpCR無關(guān)（均P＞0.05）。PR、HR與tpCR有一定相關(guān)性但未達到統(tǒng)計學意義（P=0.066）。HER2狀態(tài)是影響tpCR相關(guān)因素（P=0.023），免疫組織化學HER2為+++的tpCR率明顯高于++。HER2為++的4例患者均未達到tpCR。將單因素分析P＜0.1的因素帶入多因素分析，未發(fā)現(xiàn)影響tpCR的獨立預測因素，見表3～4。

表3 影響行新輔助治療的HER2陽性乳腺癌總體病理完全緩解率的單因素分析 (n(%))Table 3 Univariate analysis of influence factors for tpCR rate of HER2-positive breast cancer patients treated with neoadjuvant therapy (n(%))

表4 影響行新輔助治療的HER2陽性乳腺癌總體病理完全緩解率的多因素分析Table 4 Multivariable analysis of influence factors for tpCR rate of HER2-positive breast cancer patients treated with neoadjuvant therapy

2.3 不良反應評價

采用CTCAE5.0版進行不良反應評價?；颊咝螺o助治療過程中，對于化療后出現(xiàn)骨髓抑制患者給予相應升白治療。患者新輔助治療的三種方案中TCbHP方案發(fā)生3～4級不良反應最高，主要為骨髓抑制，白細胞及血小板減少，其他常見不良反應為惡心、嘔吐，疲勞乏力。3例因發(fā)生3～4級不良反應調(diào)整化療藥劑量為原劑量的80%，患者耐受可，完成后續(xù)治療，2例更改為THP方案。THP及AC-THP發(fā)生的不良反應多為1～2級。三種治療方案中發(fā)生的心功能下降均為輕度（LVEF較基線下降10%～19%），AC-THP發(fā)生2例，TCbHP和THP方案各有1例，化療結(jié)束后均恢復。三種方案沒有導致死亡的不良反應報告，見表5。

表5 行新輔助治療HER2陽性乳腺癌患者用藥期間不良反應 (n(%))Table 5 Adverse effects related to neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (n(%))

3 討論

HER2陽性乳腺癌作為乳腺癌中一種復發(fā)轉(zhuǎn)移風險高的類型，越來越引起重視?；贜eosphere研究結(jié)果，2013年FDA加速批準了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌的新輔助治療。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合化療已成為HER2陽性乳腺癌新輔助治療的標準方案。臨床實驗中雙靶向聯(lián)合不同化療方案的pCR率在39%～66%之間[10-13]。

NeoSphere研究[10]結(jié)果顯示THP組的乳腺pCR顯著優(yōu)于TH組和TP組，奠定雙靶向在新輔助治療中的地位。2016年發(fā)表的5年隨訪數(shù)據(jù)[14]顯示無論DFS和PFS，雙靶向新輔助治療都優(yōu)于單靶，且耐受性和安全性好。達到tpCR者5年P(guān)FS優(yōu)于未達到tpCR者，證實了達到tpCR與遠期生存的相關(guān)性。

TRYPHAENA研究[11]結(jié)果顯示無論雙靶向聯(lián)合哪種化療均可獲得57.3%～66.2%的tpCR率，TCbHP的pCR率最高為66.2%。BERENICE研究[12]顯示密集AC序貫單周紫杉醇聯(lián)合雙靶向的pCR率為61.8%，且不會增加心功能障礙的發(fā)生率。亞洲人群的Ⅲ期PEONY研究[13]結(jié)果顯示雙靶向的pCR率為39.3%優(yōu)于單靶向的21.8%。在德國WSG ADAPT研究[15]中，HER2陽性/HR陰性的患者新輔助治療雙靶向聯(lián)合紫杉醇12周療法，pCR率可以達到90%。KRISTINE研究[16]結(jié)果顯示標準的TCbHP方案的pCR率優(yōu)于T-DM1+帕妥珠單抗（55.7%vs.44.4%），其3年的隨訪結(jié)果顯示pCR與無遠位侵襲性疾病生存（iDFS）下降相關(guān)[17]。

一項來自西班牙的真實世界研究（NEOPETRA）[18]共納入243例HER2陽性行雙靶向聯(lián)合化療新輔助治療患者，40.4%為HR陰性，Ⅲ期占28.8%。74.1%使用HP抗聯(lián)合蒽環(huán)類和紫杉類藥物，11.1%使用單藥紫杉類藥物，14.4%使用含鉑類化療?？倀pCR率為66.4%，三種方案的tpCR分別為71%、59.3%和48.6%。67.6%的患者達到了bpCR，HR陰性tpCR為80.9%高于HR陽性的55.4%。在影像評估CR的患者中，78.3%患者也獲得了tpCR。本研究中HR陰性占38.1%，Ⅲ期患者占54%。本研究中tpCR率和bpCR率與該研究結(jié)果相似，TCbHP方案的tpCR率最高為73.9%，ACTHP為69.2%，THP為55.6%，另MRI評估CR患者中80%患者達到tpCR。HR陰性患者的tpCR率為79.2%高于HR陽性患者的56.4%，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.066），可能跟樣本量少有關(guān)。

另一項單中心小樣本的66例HER2陽性乳腺癌患者行ddAC-THP新輔助治療，tpCR為72%[19]。本研究中AC-THP方案的tpCR率為69.2%，略低于上述研究。一項來自我國的10例行TCbHP方案用于HER2陽性新輔助治療的研究顯示8例患者達到tpCR，未出現(xiàn)嚴重不良反應[20]。本研究中TCbHP方案的tpCR率為73.9%，TCbHP方案的心臟毒性更小，臨床中需關(guān)注患者骨髓抑制情況，尤其白細胞和血小板減少。一項來自美國哈弗醫(yī)學院的研究[21]中，與ddAC-TH的pCR率46%相比，基于帕妥珠單抗的方案（包括ddAC-THP（60%）、TCHP（63%）、THP（55%））的pCR率更高。THP方案因毒性導致的周期延遲顯著減少，且具有最少的劑量減少、最低的住院率和最低的治療中斷率。本結(jié)果與此研究相似，THP方案pCR率稍低，但不良反應較少，尤其適合老年患者，也是臨床推薦的方案之一。

本研究發(fā)現(xiàn)HER2陽性乳腺癌雙靶向聯(lián)合化療新輔助治療的腋窩pCR率可高達81%，對這部分患者行前哨淋巴結(jié)活檢有較高的安全性，可使患者免除腋窩淋巴結(jié)清掃。這為我們在臨床中，新輔助治療后行前哨淋巴結(jié)活檢提供數(shù)據(jù)支持。

我們研究中臨床分期較其他臨床試驗和真實世界研究晚，仍然有較高的pCR率，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合化療在我國患者獲益明顯。隨著帕妥珠單抗進入國家醫(yī)保，越來越多患者得到更有效的治療，生存率進一步提升。本研究為小樣本回顧性研究，仍需要擴大樣本量獲得更多臨床數(shù)據(jù)，更好指導臨床決策。