蒙醫(yī)腎臟病方劑數(shù)據(jù)挖掘

李春霞，滿 達(dá)

(1.內(nèi)蒙古錫林郭勒盟蒙醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 錫林浩特 011299；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 750306)

蒙醫(yī)理論認(rèn)為腎臟主司水業(yè)，五源屬水，位于三根之赫依位，病變巴達(dá)干之循。腎臟易以巴達(dá)干、赫依增盛而發(fā)病，多寒證，熱證也以巴達(dá)干熱證為多見，易與寒證混淆?！陡事端牟俊酚涊d腎臟病：“原因為跌落馬匹、蹦跳、濕寒、負(fù)重過度等，誘因為過食奶食及味甘之物；癥見耳鳴、耳聾、腎腰胯部疼痛、下肢凝重等；證型當(dāng)分寒熱，證型為腎赫依癥、腎熱證等九種?！蹦I臟病基本藥物則為檳榔七味丸、豆蔻十味散等溫藥為主。由于腎臟病變的上述特殊性，臨床當(dāng)中即使治療腎熱證，也往往先給予溫腎藥物，待揭祛“巴達(dá)干之覆”，再予以清熱藥物。為探索蒙醫(yī)腎臟病方劑的組方特征、核心組成，揭示腎臟病方劑的組方規(guī)律，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法進(jìn)行研究。

1 材料

本研究的方劑來自蒙醫(yī)“三大經(jīng)典”之《甘露四部》與《秘訣方?！?。參照高等教育《蒙藥學(xué)》教材及《中國醫(yī)學(xué)百科全書-蒙醫(yī)學(xué)卷》對組方藥物名稱進(jìn)行統(tǒng)一并翻譯為中文名稱，去重并經(jīng)專家甄別后，從中收集腎臟病方劑共八十七條。

2 方法

將上述方劑錄入EXCEL作為備挖掘數(shù)據(jù)庫。組方信息采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析法，將方劑組成藥物的對應(yīng)關(guān)系轉(zhuǎn)換為鄰接表的形式，應(yīng)用Gephi0.9.2軟件對處方配伍藥物組成進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析[1]。通過度(degree)、加權(quán)度(weighted degree)、介度中心度(betweeness centrality)、權(quán)威性(Authority)等關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行節(jié)點的重要性分析。應(yīng)用Gephi0.9.2軟件的modularity功能進(jìn)行模塊化既聚類分析。同時應(yīng)用Co-Occurrence6.7(COOC6.7)軟件對方劑配伍的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析[2]，以支持度、置信度指標(biāo)評價關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。

3 結(jié)果

3.1 頻次分析結(jié)果

應(yīng)用COOC6.7進(jìn)行單味藥的頻次及共現(xiàn)分析(表1，圖1)?？梢妴挝端幬镏卸罐⒌膽?yīng)用頻次最高，其次為紅花、麝香、訶子、刀豆、五靈脂、茜草等。兩味藥物當(dāng)中紫草茸-茜草和刀豆-豆蔻的共現(xiàn)頻次最高，三味藥組當(dāng)中大托葉云實-蒲桃仁-芒果核有明顯的共現(xiàn)關(guān)系，其次為上述三味與高頻藥物豆蔻的共現(xiàn)顯著高于其他藥組。共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)顯示全部成分可分為四個聚類模塊，其中位于網(wǎng)絡(luò)核心的兩個模塊包含的成分分別對應(yīng)腎寒(巴達(dá)干赫依)和腎熱(其素協(xié)日)兩大證型；其余兩個模塊中的成分則多作為方劑中的佐藥、使藥。

表1 腎臟病方劑單藥及多藥共現(xiàn)頻次

3.2 網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果

將方劑成分信息以鄰接表載入Gephi0.9.2軟件，進(jìn)行無向網(wǎng)絡(luò)分析并輸出數(shù)據(jù)表格(表2)與網(wǎng)絡(luò)圖(圖2)，以“度”“權(quán)威性”和“介度中心度”為評價節(jié)點指標(biāo)。結(jié)果顯示豆蔻、訶子、紅花、梔子、大托葉云實、錦葵花等6個藥物應(yīng)為核心藥物，其三項關(guān)鍵性指標(biāo)均顯著高于其他成分；另有麝香、刀豆、川楝子、肉豆蔻、五靈脂的介數(shù)中心度排序較為靠前，提示其在方劑配伍中同樣具有重要地位。進(jìn)行模塊化后顯示豆蔻、刀豆和大托葉云實在模塊1中，訶子、紅花、錦葵花、麝香、五靈脂在模塊0中，梔子、川楝子、肉豆蔻則在模塊2中，提示同一模塊中的成分之間具有緊密關(guān)系。將方劑編號與方劑成分以鄰接表載入Gephi0.9.2，進(jìn)行無向網(wǎng)絡(luò)分析并輸出數(shù)據(jù)表格(表3)與網(wǎng)絡(luò)圖(圖3)，發(fā)現(xiàn)方劑六十一的介度中心度僅次于網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點——豆蔻。提示其方劑組成當(dāng)中多數(shù)藥物位于非相鄰藥物產(chǎn)生組方關(guān)聯(lián)的最短路徑上，具有一定的重要性和代表性。方劑六十一方名“驢血二十五味丸”，由驢血、豆蔻、紅花等二十五味藥物組成，為清流泄?jié)?、助調(diào)營華、燥黃水之藥，現(xiàn)臨床更多將其應(yīng)用于風(fēng)濕免疫性疾病。

表2 腎臟病方劑配伍復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點數(shù)據(jù)

注：模塊化結(jié)果以顏色代表，節(jié)點大小以介度中心度設(shè)置。

注：模塊化結(jié)果以顏色代表，節(jié)點大小以介度中心度設(shè)置。

表3 腎臟病方劑成分關(guān)聯(lián)分析部分?jǐn)?shù)據(jù)

3.3 關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

為進(jìn)一步明確組方藥物之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，應(yīng)用COOC 6.7的關(guān)聯(lián)分析功能進(jìn)行分析。設(shè)置輸出藥物之間的關(guān)聯(lián)置信度≥80%、支持度≥20%的計算結(jié)果(表4)，可見豆蔻為后區(qū)主要藥物成分，說明前區(qū)藥物——芒果核、蒲桃仁、大托葉云實、方海(螃蟹)等成分出現(xiàn)在方中時，后區(qū)藥物出現(xiàn)的概率≥80%，其中芒果核、蒲桃仁、大托葉云實三味的關(guān)聯(lián)最為緊密，此三味成分實為蒙藥的“下‘三子’”，往往在方劑中組合出現(xiàn)。茜草和紫草茸則為蒙藥“三紫藥”中的兩種，在方劑中也常作為藥對出現(xiàn)。上述兩組關(guān)聯(lián)關(guān)系往往在治療其他疾病的方劑當(dāng)中也是作為相對固定的藥組使用，而刀豆-豆蔻、下“三子”-豆蔻的關(guān)聯(lián)關(guān)系才是腎臟病方劑當(dāng)中獨有的藥對關(guān)系。豆蔻是蒙藥“六良藥”之“腎臟良藥”，通過本研究數(shù)據(jù)分析也證實了其在腎臟病方劑中的重要性，本研究收集的方劑當(dāng)中豆蔻的支持度為0.517，說明約52%的方劑中應(yīng)用了豆蔻。

4 結(jié)論

蒙醫(yī)兩大經(jīng)典中的腎臟病方劑當(dāng)中以豆蔻的應(yīng)用最為廣泛，其次為“藥物之王”——訶子以及“肝臟良藥”——紅花。豆蔻與刀豆、下“三子”等配伍主要治療腎臟寒證，豆蔻與刀豆、紅花、訶子、茜草等配伍主要治療腎臟熱證。驢血二十五味丸在網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果當(dāng)中顯示為重要節(jié)點，作為一個常用來治療風(fēng)濕免疫性關(guān)節(jié)疾病的藥物，本研究結(jié)果體現(xiàn)了蒙藥一方多治、異病同治的特點。紅花和“三紫藥”作為蒙藥清肝熱、血熱、傷熱的常用藥物，是腎臟熱證方劑的主要臣藥，而具有補腎、祛腎寒功效的“下三子”為腎臟寒證的主要臣藥。刀豆雖有祛腎熱的功效，但往往與豆蔻一同參與各種證型的方劑配伍，是腎臟病方劑的核心藥對之一。另一重要藥組是具有祛腎寒、補腎的下“三子”與豆蔻的藥組。

5 討論

蒙醫(yī)“三大經(jīng)典”指《甘露四部》《秘訣方?！放c《蒙藥正典》三部著作。其中《蒙藥正典》無方劑內(nèi)容，《甘露四部》是一部集理論、臨床、藥物、飲食等眾多內(nèi)容為一體的蒙醫(yī)巨著，其記載的方劑數(shù)量暫無準(zhǔn)確統(tǒng)計結(jié)果?！睹卦E方海》又稱《蒙醫(yī)金匱》，從首次木刻板問世已近200年，是蒙醫(yī)史上最經(jīng)典的方劑學(xué)專著。按方劑學(xué)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計，該書共記載了2 528條方劑[3]。鑒于上述兩部專著的經(jīng)典性及代表性，本研究僅從其中收集了研究素材。

目前，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于航空、生物、醫(yī)學(xué)等各個領(lǐng)域，在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的相關(guān)研究報道也逐年增多。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的方劑配伍具有復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)特征，基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點核心性相關(guān)指標(biāo)，我們能夠識別復(fù)雜配伍系統(tǒng)中的核心藥物。與此同時，利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的社團(tuán)發(fā)現(xiàn)功能(模塊化)我們還能夠進(jìn)一步促進(jìn)對該網(wǎng)絡(luò)更高維度信息的理解[4]。關(guān)聯(lián)分析在民族醫(yī)藥領(lǐng)域的方劑挖掘研究當(dāng)中應(yīng)用非常廣泛，而且新的更適用于方劑配伍規(guī)律研究的算法也處于不斷的開發(fā)研究當(dāng)中[5]。我們通過結(jié)合關(guān)聯(lián)分析的Apriori算法及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法發(fā)現(xiàn)，蒙藥豆蔻是腎臟病方劑的核心藥物，這與蒙藥“六良藥”之“腎臟良藥”的稱謂相符。藥組方面豆蔻-刀豆是腎臟病方劑的核心藥對，白豆蔻蒙古文名曰查干蘇格木勒，味辛、苦，性溫、膩、銳、輕、燥，有祛腎寒、鎮(zhèn)赫依、助胃火、消食、開胃、止嘔的功能。刀豆蒙古文名曰薄仁勺沙，味甘，性平、膩、和，有補腎、清腎熱的功能。兩味藥配伍能夠在祛寒和清熱的功能上相互制衡，同時可能增強(qiáng)蒙藥十七效能的“膩”效?！澳仭毙г鰪?qiáng)則克制赫依秉性成分所致的耳鳴、耳中隆隆作響及孔道中的赫依阻塞、眼花等癥狀，同時克制赫依要素的堅性秉性成分所致的手足僵直、屈伸不利、活動受限、腫脹等癥狀[6]。雖然傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所謂“腎”病的范疇遠(yuǎn)非現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所指“腎臟病”如此狹窄，但仍有研究表明豆蔻揮發(fā)油對腎臟具有保護(hù)作用[7]，而刀豆對腎臟的作用仍有待研究。

上述有關(guān)“膩”效的論述也說明了蒙醫(yī)可在某個如“三根”層次上將一些骨關(guān)節(jié)疾病與腎臟病納入同一范疇來看待。作為很多風(fēng)濕免疫病共同的靶標(biāo)，腎臟與關(guān)節(jié)的疾病也往往有諸多現(xiàn)代醫(yī)學(xué)意義上的共同病機(jī)[8]，治療方法也往往一致。中醫(yī)學(xué)也認(rèn)為腎中精氣是正氣之根，正氣不足則因免疫細(xì)胞缺陷而易患自身免疫性疾病。本研究發(fā)現(xiàn)驢血二十五味丸在腎臟病方劑當(dāng)中介數(shù)中心度最高，該方主要用于蒙醫(yī)“腎達(dá)爾干”和“腎格日呼”病，在臨床當(dāng)中往往用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)疾病[9]，對其干預(yù)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的機(jī)理可見相關(guān)研究報道[10]，而對其在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的腎臟病應(yīng)用方面的研究尚未見報道，有待進(jìn)一步研究。