針對“HER-2陽性”乳腺癌的3種靶向藥

羅勤

乳腺癌靶向治療的目標(biāo)是人類表皮生長因子受體。表皮生長因子受體家族有“四大金剛”：HER-1、HER-2、HER-3、HER-4。其中表達(dá)最高的是HER-2。在全部的乳腺癌患者中，HER-2陽性占20%-30%。據(jù)統(tǒng)計，HER-2陽性的患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險約是HER-2陰性患者的2.7倍。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險約是HER-2陰性患者的5.3倍。

抗HER-2靶向藥物曲妥珠單抗（即赫賽?。┑难邪l(fā)成功，開啟了HER-2陽性患者治療的新篇章。HER-2陽性患者使用曲妥珠單抗，通常用藥1年，生存期和HER-2陰性的患者相同;23.4%的晚期乳腺癌患者生存時間超過5年。

目前國際各大乳腺癌治療指南均推薦，經(jīng)免疫組化檢查結(jié)果為"HER-2（+++）”，或者經(jīng)熒光原位雜交技術(shù)（FISH法）檢查結(jié)果為“HER-2擴增”的患者可以使用此藥。此外，在乳腺癌輔助治療中，只要腫瘤>5毫米就可以使用此藥，晚期乳腺癌均需要持續(xù)抗HER-2治療。通常曲妥珠單抗治療劑量首次8毫克，千克體重，第二次6毫克，千克體重，每三周1次。其不良反應(yīng)主要是心肌毒性，應(yīng)避免與蒽環(huán)類藥物（如阿霉素、表柔比星、柔紅霉素）同時使用。用藥期間應(yīng)該定期監(jiān)測左心室功能。如果患者出現(xiàn)心功能下降超過15%，應(yīng)暫停用藥，待心功能恢復(fù)后繼續(xù)治療;如果心功能不恢復(fù)或持續(xù)下降應(yīng)停用曲妥珠單抗，同時給予內(nèi)科治療。

曲妥珠單抗經(jīng)靜脈用藥，會導(dǎo)致嚴(yán)重的輸注反應(yīng)f即發(fā)熱反應(yīng)）和肺毒性。如果患者出現(xiàn)呼吸困難、休克等反應(yīng)，應(yīng)立刻停止輸注，給予對癥處理。此外，在使用前患者還需要接受預(yù)處理，例如應(yīng)用地塞米松、退熱藥等。

臨床實踐中，使用曲妥珠單抗的早期乳腺癌患者中，仍有20%左右會出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。于是“妥妥雙靶”在眾所期待中應(yīng)運而生，2012年第一個HER-2二聚體抑制劑（帕妥珠單抗）被批準(zhǔn)與曲妥珠單抗聯(lián)合使用，即“妥妥雙靶”治療，能更好地控制乳腺癌。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)“妥妥雙靶”治療的晚期乳腺癌患者，其中位總生存時間達(dá)到57.1個月，較單用曲妥珠單抗者延長16.3個月，隨訪至8年后仍有37%的晚期乳腺癌患者存活?！巴淄纂p靶”治療在新輔助化療、輔助化療及晚期患者的救治中，均獲得更大收益。而且各項試驗表明，二者聯(lián)合使用，毒性未見明顯增加。

有人說“帕妥珠單抗是曲妥珠單抗的升級版”，這是不對的。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗作用于HER-2的不同抗原表位，“妥妥雙靶”在作用機制上互補，具有協(xié)同作用。

吡咯替尼是一種口服、不可逆的抗HER-2靶向藥，同時還具有抗表皮生長因子受體（HER）家族其他成員的作用，如抑制HER-1、HER-2及HER-4的活性。為我國自主研發(fā)的創(chuàng)新藥。吡咯替尼的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，服用吡咯替尼的乳腺癌患者，其無進展生存期顯著延長，疾病死亡風(fēng)險降低63.7%。

吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱，適用于治療HER-2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉，經(jīng)過暫停用藥、下調(diào)藥物劑量和對癥治療，多數(shù)的腹瀉可得到控制。