血栓通與尤瑞克林聯(lián)合對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)及硬化斑塊穩(wěn)定性影響的研究

張朵朵，馬田清，劉雷風(fēng)

1.南陽(yáng)市宛城區(qū)第一人民醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473000；2.南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473000

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是指腦動(dòng)脈血管狹窄或閉塞導(dǎo)致的以神經(jīng)功能障礙為臨床表現(xiàn)的病理特征，多發(fā)于中老年群體，具有較高致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)［1］。研究顯示ACI 患者伴有不同程度凝血纖溶功能障礙，可引起神經(jīng)介質(zhì)水平紊亂，影響神經(jīng)功能［2］。靜脈溶栓是臨床治療ACI 常用治療手段，雖能獲得確切療效，但部分患者受時(shí)間窗限制入院時(shí)已失去靜脈溶栓機(jī)會(huì)，臨床針對(duì)此類患者主張抗血小板聚集、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、改善微循環(huán)等治療［3］。尤瑞克林為臨床常用藥物，雖能取得顯著療效，但有研究顯示，其副作用較大，影響預(yù)后［4］。而血栓通主要成分為三七總皂苷，能抑制炎癥，抑制血小板聚集，改善血液微循環(huán)。本研究選取118例ACI 患者進(jìn)行分組研究，旨在進(jìn)一步分析尤瑞克林聯(lián)合血栓通的臨床優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2020 年11 月至2022 年4 月南陽(yáng)市宛城區(qū)第一人民醫(yī)院118 例ACI 患者按照隨機(jī)雙盲法分為兩組，各59 例。常規(guī)組男34 例，女25 例；年齡范圍51～74 歲，年齡（62.95±4.99）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）范圍19～26 kg/m2，BMI（22.76±1.45）kg/m2；病程范圍9～34 h，病程（21.17±5.33）h；不良習(xí)慣：飲酒33 例，吸煙25 例；并發(fā)癥：高脂血癥7 例，糖尿病5 例，高血壓10 例。聯(lián)合組男32 例，女27 例；年齡范圍52～76 歲，年齡（64.05±5.33）歲；BMI 范圍20～27 kg/m2，BMI（23.11±1.39）kg/m2；病程范圍8～32 h，病程（19.45±4.83）h；不良習(xí)慣：飲酒30 例，吸煙27 例；并發(fā)癥：高脂血癥8 例，糖尿病6 例，高血壓9 例。兩組一般資料間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱MRI 后CT 檢測(cè)符合《2019 AHA/ASA 指南：急性缺血性卒中的早期管理（更新版）》［5］中ACI 診斷相關(guān)診斷；病程≥8 h；近期未使用過(guò)溶栓、抗凝等藥物；患者首次發(fā)??；入院時(shí)生命體征穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并顱內(nèi)病變（血管畸形、動(dòng)脈瘤、腦創(chuàng)傷后遺癥、腦積水、腦膜炎等）者；對(duì)研究藥物過(guò)敏者；確診為惡性腫瘤者；合并心源性ACI 患者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法入院后患者均給予調(diào)節(jié)血脂、控制血壓、營(yíng)養(yǎng)支持、呼吸和吸氧支持、腦保護(hù)等基礎(chǔ)治療。常規(guī)組給予注射用尤瑞克林（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052065，規(guī)格：0.15 PNA 單位）靜滴，0.15 PNA 單位尤瑞克林+100 mL 生理鹽水靜滴30 min，1 次/d。在此基礎(chǔ)上用同血栓通應(yīng)用劑量的生理鹽水作為安慰劑。聯(lián)合組于常規(guī)組基礎(chǔ)上給予血栓通注射液［哈爾濱圣泰生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z23020823，規(guī)格：2 mL∶70 mg（三七總皂苷）］靜滴，210 mg 血栓通＋250 mL 生理鹽水靜脈滴注，1 次/d。治療2 周評(píng)估療效。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室方法采集10 mL 靜脈血，離心取血清，冷藏待測(cè)。以ELISA 測(cè)定α 顆粒膜蛋白-140（GMP-140）、纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）、纖溶酶原激活物（t-PA）、單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）、脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）、S100鈣結(jié)合蛋白A12（S100A12）、CXC 趨化因子配體16（CXCL16）水平，試劑、試劑盒購(gòu)自天津康爾克公司。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。治愈：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分減少＞90%；顯效：NIHSS評(píng)分減少（45%～89%）；有效：NIHSS 評(píng)分減少（18%～44%）；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。治愈、顯效、有效計(jì)入總有效。（2）神經(jīng)缺損程度、生活質(zhì)量。采用NIHSS 評(píng)估神經(jīng)缺損程度，0～42 分，得分越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；以日?；顒?dòng)量表（ADL）評(píng)估生活質(zhì)量，0～100 分，評(píng)分與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。（3）動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性。采用超聲診斷系統(tǒng)（華聲公司，Navi i 型）測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、斑塊總面積，Crouse 積分為單側(cè)每個(gè)孤立斑塊最大厚度之和。（4）凝血纖溶功能指標(biāo)，包括GMP-140、PAI-1、t-PA。（5）血清指標(biāo)，包括MCP-1、Lp-PLA2、S100A12、CXCL16。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SPSS 23.0 分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料具備Bartlett方差齊性且符合K-S 正態(tài)性分布，以描述，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合組總有效率（94.92%）高于常規(guī)組（83.05%）（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 NIHSS、ADL 評(píng)分

兩組治療前NIHSS、ADL 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后與常規(guī)組比較，聯(lián)合組NIHSS 評(píng)分較低，ADL 評(píng)分較高（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組NIHSS、ADL評(píng)分比較（） 分

表2 兩組NIHSS、ADL評(píng)分比較（） 分

2.3 斑塊穩(wěn)定性

兩組治療前斑塊總面積、IMT、Crouse 積分間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后與常規(guī)組比較，聯(lián)合組斑塊總面積較小，IMT 較薄，Crouse 積分較低（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組斑塊穩(wěn)定性比較（）

表3 兩組斑塊穩(wěn)定性比較（）

2.4 凝血纖溶功能指標(biāo)

兩組治療前PAI-1、t-PA、GMP-140 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后與常規(guī)組比較，聯(lián)合組t-PA 水平較高，GMP-140、PAI-1 水平較低（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組凝血纖溶功能指標(biāo)比較（）

表4 兩組凝血纖溶功能指標(biāo)比較（）

2.5 血清CXCL16、S100A12、Lp-PLA2、MCP-1 水平

兩組治療前血清CXCL16、S100A12、Lp-PLA2、MCP-1 水平間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后相較于常規(guī)組，聯(lián)合組血清CXCL16、S100A12、Lp-PLA2、MCP-1 水平均較低（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組血清CXCL16、S100A12、Lp-PLA2、MCP-1水平比較（）

表5 兩組血清CXCL16、S100A12、Lp-PLA2、MCP-1水平比較（）

3 討論

ACI 發(fā)病機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，動(dòng)脈粥樣硬化是其發(fā)生直接病因，血管再通、恢復(fù)腦組織代謝，改善神經(jīng)功能是其治療原則［6］。尤瑞克林是ACI 患者失去靜脈溶栓機(jī)會(huì)常用藥物，能促進(jìn)肌肽和血管舒張素分泌，用于ACI 臨床治療，能舒張患者腦動(dòng)脈，提高血紅蛋白含量，減緩腦梗死面積增加，有助于改善腦代謝。劉滿卓等［7］研究將尤瑞克林聯(lián)合血管介入治療ACI 結(jié)果顯示，有效率為90%，且NIHSS評(píng)分、血液流變學(xué)指標(biāo)顯著改善。而辛茹、秦付繞［8］采用依達(dá)拉奉聯(lián)合尤瑞克林用于ACI 治療中顯示，有效率為91.86%，且NIHSS 評(píng)分及炎癥介質(zhì)水平顯著降低。上述研究提示尤瑞克林在ACI 治療中具有顯著優(yōu)勢(shì)。

血栓通是中藥制劑，可祛瘀活血、通經(jīng)止痛。用于ACI 治療能擴(kuò)張血管，減緩血小板集，同時(shí)改善內(nèi)皮功能，恢復(fù)血供，改善組織缺氧、缺血狀態(tài)，降低神經(jīng)功能損傷程度。王曉宇等［9］以血栓通與丁苯酞聯(lián)合治療老年ACI 效果顯著，血小板聚集率、血漿黏度等指標(biāo)顯著降低。而唐梅等［10］將血栓通膠囊用于進(jìn)展性腦梗死治療，結(jié)果提示治療后紅細(xì)胞沉降率、NIHSS 評(píng)分明顯改善。而本研究顯示，治療后相較于常規(guī)組，聯(lián)合組總有效率、ADL 評(píng)分較高，斑塊總面積較小，IMT 較薄，NIHSS、Crouse積分較低，提示血栓通聯(lián)合尤瑞克林效果更具優(yōu)勢(shì)，能提高斑塊穩(wěn)定性，減輕神經(jīng)功能損傷，提高生存質(zhì)量。究其原因可能在于尤瑞克林僅能減緩血小板聚集，舒張血管，效果不夠全面，而聯(lián)合血栓通能改善內(nèi)皮功能，預(yù)防血管再灌注損傷，且能增強(qiáng)血小板抑制效果。

Lp-PLA2 是能與低密度脂蛋白結(jié)合的新型炎癥標(biāo)志物，可參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，加速斑塊破裂，且與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2 在穩(wěn)定斑塊中含量較低，一定程度能評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定［11］。S100A12 為促炎反應(yīng)的鈣結(jié)合蛋白，能促使單核細(xì)胞遷移，加速巨噬細(xì)胞釋放Lp-PLA2 等炎癥介質(zhì)，加重動(dòng)脈粥樣硬化。CXCL16 是新發(fā)現(xiàn)具有趨化、黏附作用的細(xì)胞因子，ACI 患者局部血液循環(huán)障礙激活炎癥反應(yīng)，促使CXCL16 表達(dá)，加重炎癥反應(yīng)，推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的形成及進(jìn)展。MCP-1 為亞趨化因子，能趨化巨噬細(xì)胞，引發(fā)炎癥瀑布反應(yīng)，在正常組織表達(dá)水平較低，而ACI 患者腦內(nèi)多種細(xì)胞中MCP-1 水平顯著升高，且升高幅度與腦損傷程度呈正相關(guān)。且有研究顯示，降低腦組織MCP-1 水平能減輕炎癥反應(yīng)，減小腦梗死體積［12］。本研究顯示，治療后聯(lián)合組血清CXCL16、S100A12、Lp-PLA2、MCP-1 水平低于常規(guī)組，提示聯(lián)合治療能有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，分析原因尤瑞克林與血栓通聯(lián)合能完善治療機(jī)制，能抑制巨噬細(xì)胞活性，減緩白細(xì)胞遷徙和蛋白滲出，從而增強(qiáng)抗炎效果。

隨著ACI 相關(guān)機(jī)制研究不斷深入，凝血纖溶功能障礙在ACI 形成及進(jìn)展中的作用得到認(rèn)可，且在心血管疾病及出血疾病中扮演不可或缺的角色［13-14］。其中GMP-140 存在于血小板α 顆粒膜上，正常血小板水平較低，ACI 患者血小板被激活，隨著α 顆粒內(nèi)容物釋放，GMP-140 水平隨之升高，能作為反映血小板活化程度指標(biāo)。t-PA 是纖溶系統(tǒng)激活因子絲氨酸蛋白酶，能與纖維蛋白特異性結(jié)合形成纖溶酶，參與血栓溶解，且能抑制血小板聚集；而PAI-1 是纖溶酶原抑制劑，在纖溶系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。正常情況下，t-PA 與PAI-1處于動(dòng)態(tài)平衡，能調(diào)節(jié)保持血管暢通及其完整性，一旦平衡打破，可造成血栓形成。本研究顯示，治療后聯(lián)合組t-PA 水平高于對(duì)照組，GMP-140、PAI-1 水平低于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療能改善患者凝血纖溶功能，究其原因尤瑞克林能提高血管舒張素水平，抑制血小板聚集，改善局部血流，改善腦部微循環(huán)；而血栓通主要成分三七總皂苷與鈣依賴性纖維原蛋白受體結(jié)合、二磷酸腺苷與血小板受體結(jié)合等多種機(jī)制抑制血小板活化，且能擴(kuò)張血管、改善血液循環(huán)；兩者聯(lián)合能增強(qiáng)治療效果，從而促使凝血纖溶功能恢復(fù)。

綜上所述，尤瑞克林與血栓通聯(lián)用能提高ACI患者療效，抑制炎癥反應(yīng)，改善凝血纖溶功能，提高斑塊穩(wěn)定性，改善神經(jīng)功能，提高預(yù)后生存能力。