原發(fā)性腎上腺黑色素瘤一例報(bào)告并文獻(xiàn)匯總

劉俊峰，張磊，李杜娟，丁德剛，劉潔

(1.河南大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003；2.河南省人民醫(yī)院/河南大學(xué)人民醫(yī)院/鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 病理科，河南 鄭州 450003；3.河南省人民醫(yī)院/河南大學(xué)人民醫(yī)院/鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 泌尿外科，河南 鄭州 450003)

原發(fā)性腎上腺黑色素瘤(primary adrenal melanoma, PAM)在臨床上極其罕見，其臨床表現(xiàn)無特異性，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，與其他腎上腺疾病鑒別困難，診斷難度大，經(jīng)常被誤診或漏診?，F(xiàn)報(bào)道一臨床病理確診為PAM的病例，并匯總國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)[1- 16]，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，為該病的診斷提供幫助。

1 病例資料

1.1 第1次就診

患者，男，44歲，飲酒后于次日晨8：00出現(xiàn)間斷性左肩部脹痛，疼痛難以忍受，9:00出現(xiàn)左腰腹部疼痛，伴惡心、嘔吐，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予杜冷丁50 mg肌肉注射止痛治療，疼痛明顯緩解，仍伴惡心、嘔吐、出冷汗，上腹部CT檢查考慮為異位嗜鉻細(xì)胞瘤。既往有高血壓病史，口服硝苯地平20 mg·d-1，效果可。于2019年10月15日以“發(fā)現(xiàn)左側(cè)腎上腺占位4 d”為主訴轉(zhuǎn)診至河南大學(xué)人民醫(yī)院。發(fā)病4 d 以來體重下降約2 kg。?？企w格檢查未發(fā)現(xiàn)異常。入院后給予止痛、止吐等對(duì)癥治療。2019年10月17日行CT檢查示：左側(cè)腎上腺下方見類圓形稍低密度影，大小約36.7 mm×32.4 mm，輕度不均勻強(qiáng)化。CT診斷：左側(cè)腎上腺下方占位(圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢查提示血管緊張素Ⅱ(臥位)62.7 pg·ml-1?？紤]為無功能性腎上腺腺瘤。于2019年10月24日行后腹腔鏡下左側(cè)腎上腺切除術(shù)，結(jié)合病理考慮為色素性腎上腺腺瘤(圖2)。病情穩(wěn)定后于2019年10月30日出院。

圖1 患者2019年10月17日腎上腺CT圖像 A.平掃CT，可見類圓形稍低密度影；B.增強(qiáng)CT，可見輕度不均勻強(qiáng)化

圖2 患者2019年10月24日第1次腎上腺病理檢查結(jié)果 A、B.標(biāo)本大體觀，切面呈黑色；C.HE×100；D.HE×200；腎上腺皮髓質(zhì)增生，另見大量游離破碎脂肪組織，其內(nèi)厚壁血管增生、梭形細(xì)胞增生，并見較多色素樣物

1.2 第2次就診

患者于2020年4月10日至河南大學(xué)人民醫(yī)院門診定期復(fù)查CT提示：左側(cè)腎上腺結(jié)構(gòu)顯示欠佳，相鄰腹膜后見類圓形稍低密度影，大小約2.3 cm×3.0 cm(圖3A、B)?？紤]復(fù)發(fā)可能性大，建議患者住院治療，患者拒絕。

1.3 第3次就診

患者于2020年9月2日再次入院?；颊咦?019年10月30日出院至本次再入院期間，無不適癥狀，體重減輕6 kg。期間于2020年8月25日在外院行CT檢查，診斷為左側(cè)腎上腺區(qū)占位，考慮腎上腺腫瘤局部復(fù)發(fā)，但未行進(jìn)一步治療。2020年9月3日CT檢查示：肝實(shí)質(zhì)內(nèi)見多個(gè)斑片狀稍低密度影，增強(qiáng)掃描后可見輕度環(huán)形強(qiáng)化，另肝內(nèi)見多個(gè)類圓形無強(qiáng)化低密度影。左側(cè)腎上腺形態(tài)顯示不清，左腎上腺區(qū)可見軟組織團(tuán)塊影，大小約7.7 cm×5.0 cm，增強(qiáng)掃描后可見不均勻強(qiáng)化，局部與鄰近腎實(shí)質(zhì)分界不清(圖3C、D)。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography- computed tomography, PET- CT)示左腎上腺區(qū)脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose, FDG)代謝活躍、肝內(nèi)多發(fā)代謝輕度增高灶(圖4)。與患者及其家屬溝通病情后，患者拒絕再次行腫物切除，反復(fù)溝通后于2020年9月11日行“左腎上腺腫塊穿刺活檢”。鏡下見異型細(xì)胞團(tuán)及色素沉積；免疫組化提示：CD56(+),CgA(+)，CK(AE1/AE3)(+)，CK20(+)，CK7(+)，HMB45(+)，Inhibin- a(+)，Ki67(約5%+)，Melan- A(點(diǎn)灶+)，S- 100(+)，SYN(+)，Villin(+)，Vimentin(+)，Melan- A(R)(部分+)，S- 100(R)(+)，SOX- 10(R)(+)，HMB45(R)(+)；考慮為惡性黑色素瘤(圖5)。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診，建議轉(zhuǎn)入腫瘤內(nèi)科行綜合治療，遂于2020年9月17日轉(zhuǎn)入腫瘤內(nèi)科，建議患者行免疫治療加化療，患者拒絕，于2020年9月25日自動(dòng)出院，出院1個(gè)月后去世，患者家屬拒絕行尸檢。根據(jù)病理結(jié)果、影像學(xué)檢查以及病情進(jìn)展情況，我們考慮該患者為PAM。

圖3 患者2020年4月10日(A、B)和2020年9月3日(C、D)復(fù)查CT圖像 A、B.腹膜后見類圓形稍低密度影；C、D.左腎上腺區(qū)可見軟組織團(tuán)塊影；增強(qiáng)掃描后可見不均勻強(qiáng)化，局部與鄰近腎實(shí)質(zhì)分界不清

圖5 患者2020年9月11日腎上腺病理檢查結(jié)果 A.HE×200；B.HE×400

2 系統(tǒng)文獻(xiàn)匯總

2.1 資料與方法

分別在萬方數(shù)據(jù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed中，以“腎上腺黑色素瘤”“adrenal melanoma”“primary melanoma”為關(guān)鍵詞，檢索自建庫(kù)以來至2022年2月發(fā)表的文獻(xiàn)22篇，以1984年Carstens等[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，去除資料不詳細(xì)、因年代久遠(yuǎn)導(dǎo)致與當(dāng)前診斷標(biāo)準(zhǔn)不符、證據(jù)無法考證等6篇文獻(xiàn)，最終納入16篇文獻(xiàn)；再加上本報(bào)道的1例，一共17例患者。

2.2 結(jié)果分析

2.2.1 基本資料 17例患者包括7例男性、10例女性。發(fā)病年齡24～78歲，平均(50.18±15.33)歲，發(fā)病年齡集中在40～49歲。10例(58.82%)位于左側(cè)，7例(41.18%)位于右側(cè)。腫瘤大小0.5～17 cm，平均(9.79±5.02)cm，中位大小9 cm。

2.2.2 臨床表現(xiàn) 17例患者最常見的初診癥狀為腰腹部疼痛(11例，64.71%)，呈間斷性，持續(xù)時(shí)間為15 min～1 h；癌栓侵及右心房致肺栓塞引起呼吸困難1例，乏力、厭食起病者1例，體檢發(fā)現(xiàn)2例，泌尿系梗阻1例，腹股溝無痛性腫塊1例；近期體重減輕6例(35.29%)。體格檢查發(fā)現(xiàn)頸部痣及左大腿皮下結(jié)節(jié)1例(5.88%)，腹部腫塊3例(17.65%)，腹部壓痛2例(11.76%)，腹股溝腫塊1例(5.88%)。

2.2.3 血生化指標(biāo) 1例報(bào)告兒茶酚胺水平增高，1例報(bào)告γ谷氨?；D(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶升高，本例血管緊張素Ⅱ(臥位)水平輕度升高，余14例未報(bào)告相關(guān)血生化指標(biāo)異常。

2.2.4 治療及預(yù)后 術(shù)前6例有局部侵犯、轉(zhuǎn)移。其中1例為肺轉(zhuǎn)移，開放手術(shù)切除腹膜后腫物5個(gè)月出現(xiàn)同側(cè)腹部皮下及腹膜后轉(zhuǎn)移，給予伊匹單抗治療后肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)縮小，術(shù)后20個(gè)月仍生存；1例術(shù)前廣泛轉(zhuǎn)移，僅對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶行γ刀放療以及替莫唑胺化療，病情進(jìn)展，6個(gè)月后死亡；1例脾轉(zhuǎn)移，行患側(cè)腎、腎上腺、脾臟切除術(shù)，1年后仍生存；1例肝轉(zhuǎn)移，行剖腹探查加肝活檢后，予干擾素α及類固醇治療，2個(gè)月后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移及腰椎轉(zhuǎn)移，術(shù)后3個(gè)月死亡；1例腹股溝轉(zhuǎn)移，僅行腹股溝腫物切除，術(shù)后15個(gè)月死亡，尸檢發(fā)現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移；1例癌栓侵及右心房，行癌栓取出加右側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后予輔助化療，5個(gè)月后仍生存。

余11例術(shù)前均無轉(zhuǎn)移。共4例行腎上腺切除術(shù)：1例出現(xiàn)對(duì)側(cè)腎上腺及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，6個(gè)月后死亡；1例出現(xiàn)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，術(shù)后4個(gè)月死亡；1例無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，1年后仍生存；本例術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，術(shù)后1年后死亡。共5例行腎、腎上腺切除術(shù)：1例無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，術(shù)后46個(gè)月仍生存；1例術(shù)后6個(gè)月出現(xiàn)胸腔、肺、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，給予達(dá)卡巴嗪治療，術(shù)后9個(gè)月出現(xiàn)下腔靜脈癌栓及轉(zhuǎn)移，術(shù)后18個(gè)月死亡；1例出現(xiàn)肝、肺轉(zhuǎn)移，予放療及化療后，術(shù)后7個(gè)月死亡；1例無隨訪結(jié)果；1例于術(shù)后1個(gè)月死亡。1例行患側(cè)腎、腎上腺、脾臟切除術(shù)，術(shù)后給予干擾素α治療，2年后腹膜后轉(zhuǎn)移，行轉(zhuǎn)移灶切除，4年后肺轉(zhuǎn)移，給予達(dá)卡巴嗪加干擾素α治療，治療1年后肺轉(zhuǎn)移灶消失，8年后左腎窩及腸系膜轉(zhuǎn)移，行局部廣泛性切除，11年后仍生存；1例行穿刺明確診斷，2個(gè)月后死亡。

17例患者中僅2例生存時(shí)間超過2年，最長(zhǎng)11年(至隨訪結(jié)束時(shí)仍生存)；余生存時(shí)間均短于2年，最快于確診1個(gè)月后死亡。

3 討 論

惡性黑色素瘤是一種高度惡性腫瘤，常見于皮膚，其次是眼睛(脈絡(luò)膜叢)、口腔、食管、喉部、支氣管、直腸、泌尿生殖系統(tǒng)、腦膜、腎上腺等。發(fā)生于腎上腺較少見，多數(shù)為轉(zhuǎn)移瘤，PAM極為罕見，具體的發(fā)病率尚無統(tǒng)計(jì)報(bào)告[15- 17]。目前，PAM的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能由于多能性神經(jīng)嵴細(xì)胞在發(fā)育過程中可以分化為黑色素細(xì)胞、神經(jīng)元、周圍神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞和腎上腺嗜鉻細(xì)胞，而腎上腺髓質(zhì)母細(xì)胞和黑色素母細(xì)胞在神經(jīng)外胚層水平上具有共同的胚胎起源。因此，異位黑色素細(xì)胞可在腎上腺存在，并發(fā)生化生和惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致黑色素瘤的形成[2，7，13，18- 20]。1915年，MacLachlan[21]報(bào)道了1例雙側(cè)PAM患者，認(rèn)為腎上腺黑色素瘤起源于腎上腺的色素團(tuán)細(xì)胞，同時(shí)文章中提到Davidsohn首次報(bào)道了PAM，但由于年代久遠(yuǎn)，原文獻(xiàn)無法收集，且以往報(bào)道的病例不符合當(dāng)前診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此沒有將其納入文獻(xiàn)匯總。1984年，Carstens等[3]建立了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)以診斷PAM：(1)原發(fā)性黑色素瘤應(yīng)僅在一側(cè)腎上腺；(2)其他部位沒有惡性黑色素瘤；(3)沒有既往皮膚痣切除史；(4)最好尸檢以除外隱匿性原發(fā)病灶的存在。

PAM通常是體積較大的無功能性腫瘤[12]。多數(shù)無內(nèi)分泌異常，腰腹部疼痛是最常見的臨床表現(xiàn)(64.71%)，可伴有發(fā)熱及惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，這些癥狀是因腫瘤過大壓迫胃、腎臟、肝臟等周圍臟器造成的。同時(shí)患者也會(huì)出現(xiàn)體重減輕、貧血等腫瘤常見的臨床表現(xiàn)。本例患者首發(fā)癥狀為肩部疼痛，后出現(xiàn)腰腹部疼痛，可能與腫瘤壓迫神經(jīng)根有關(guān)。

黑色素瘤放射學(xué)特征不明確，鈣化不常見[4，22]。彩超可見包膜，在CT上顯示瘤體呈不均勻強(qiáng)化[12]、壞死。磁共振成像(MRI)提示惡性黑色素瘤在T1WI上呈高信號(hào)、T2WI上呈低信號(hào)。陳星榮等[23]認(rèn)為這是由于黑色素能分泌出一種穩(wěn)定的游離根所造成的。18F- FDG檢查在黑色素瘤診斷中較為敏感，陽性結(jié)果為96%，假陰性掃描相對(duì)罕見(4%)，而假陰性結(jié)果與腫瘤大小相關(guān)[24]。本病例初次就診時(shí)影像學(xué)檢查未報(bào)告病灶與黑色素瘤有關(guān)；第3次就診時(shí)行18F- FDG檢查報(bào)告惡性可能，提示18F- FDG對(duì)黑色素瘤的診斷更可靠，早期行18F- FDG檢查對(duì)病灶的發(fā)現(xiàn)和及時(shí)診治有積極意義。

黑色素瘤在肉眼水平上可能呈棕色或黑色，會(huì)與腎上腺其他疾病相混淆。因此，有必要將黑色素瘤與色素性腎上腺腺瘤、色素性嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺血腫及腎上腺皮質(zhì)癌相鑒別[15，25]。腎上腺腺瘤體積較小，一般小于5 cm，標(biāo)志物S- 100和HMB45陰性[25]，鏡檢及免疫組化檢查可診斷。與色素性嗜鉻細(xì)胞瘤的鑒別診斷，主要取決于免疫組化(神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物突觸素、染色質(zhì)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶)和電子顯微鏡(神經(jīng)分泌顆粒)檢查結(jié)果；研究表明，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物和神經(jīng)分泌顆粒只存在于嗜鉻細(xì)胞瘤中[7- 9，11]。腎上腺血腫在顯微鏡下可以看到含鐵血黃素巨噬細(xì)胞，其組織學(xué)特征與PAM完全不同，同時(shí)可以根據(jù)影像學(xué)檢查及相關(guān)病史進(jìn)行診斷。腎上腺皮質(zhì)癌的細(xì)胞S- 100或HMB45染色呈陰性[25]，免疫組化也可行正確診斷。本例患者第1次病理檢查未行免疫組化分析，第2次病理檢查行免疫組化分析才提示典型標(biāo)志物陽性，延誤了疾病的診斷及治療。

在多達(dá)50%的病例中，腎上腺是皮膚或內(nèi)臟黑素瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的部位，而組織學(xué)和免疫組化研究無法區(qū)分轉(zhuǎn)移性腫瘤和原發(fā)性黑色素瘤[12]。在許多情況下，原發(fā)性病變可能很小、隱蔽性較強(qiáng)，容易被忽視，在極少數(shù)情況下，它也會(huì)自發(fā)退化[26]。那么，很有可能在進(jìn)行影像學(xué)檢查或體格檢查時(shí)會(huì)忽略這些小的病變。因此，如何分辨原發(fā)性還是轉(zhuǎn)移性腫瘤是我們的一道難題[27]。1976年Ainsworth等[26]建立的診斷標(biāo)準(zhǔn)解決了這個(gè)難題：(1) 詳細(xì)的臨床記錄以表明既往沒有皮膚黑色素瘤或其他皮膚病變；(2) 仔細(xì)的臨床檢查以排除皮膚、眼部以及其他部位病變；(3) 復(fù)發(fā)的模式與部位一致；(4) 原發(fā)的黑色素細(xì)胞多出現(xiàn)在病灶周圍，繼發(fā)性黑色素瘤則相反。

González- Sáez等[12]認(rèn)為PAM應(yīng)首選手術(shù)治療，切除完整的腫瘤，包括腎上腺和同側(cè)腎臟。然而手術(shù)治療PAM的效果不理想，術(shù)后的長(zhǎng)期生存率相當(dāng)?shù)停?年內(nèi)死亡率接近100%[5，13]。PAM早期易通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，確診后未行手術(shù)或其他治療的患者大部分于1年內(nèi)死亡[16]。但從既往病例中我們發(fā)現(xiàn)，切除患側(cè)腎、腎上腺及脾臟的患者，無論術(shù)前是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，生存時(shí)間相較于總的中位生存時(shí)間更久。同時(shí)對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行切除并進(jìn)行化療的患者生存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)11年。

總的來說，PAM在臨床上極為罕見，惡性程度極高。對(duì)于疑似病例，如發(fā)現(xiàn)腎上腺區(qū)巨大腫塊，伴有疼痛、體重減輕等非常見的臨床癥狀時(shí)，應(yīng)行全面檢查，如胃腸鏡、眼底檢查、PET- CT等，以排除其他部位轉(zhuǎn)移腫瘤。術(shù)中應(yīng)行快速冰凍切片病理檢查，以排除其他腎上腺疾病。最終診斷依靠常規(guī)病理及免疫組化檢查。因目前PAM病例數(shù)較少，無統(tǒng)一診療方案。術(shù)中切除患側(cè)腎、腎上腺、脾臟，術(shù)后進(jìn)行化療、免疫治療，同時(shí)行局部轉(zhuǎn)移灶的切除等綜合治療，應(yīng)該是一種有效的治療方案，而這尚待更多的臨床病例加以驗(yàn)證。