熊果苷的藥理作用及機制研究進展

劉曉婷，王鑫璇

(天津商業(yè)大學(xué) 生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津，300134)

熊果苷(arbutin, Arb)，又名熊果素[1]，學(xué)名對苯二酚葡萄糖苷[2]。是一種源于綠色植物天然存在的糖苷類物質(zhì)，是許多耐凍干植物，如小麥、梨[3]、杜鵑花科的熊果[4-5]中含量豐富的溶質(zhì)[6]。呈白色針狀結(jié)晶或粉末，易溶于熱水、乙醇，略溶于冷水。目前已知的熊果苷有α-熊果苷、β-熊果苷和脫氧熊果苷。α-熊果苷來源途徑較窄，很少能從植物中提取得到，一般只能通過不同微生物的酶進行轉(zhuǎn)移反應(yīng)，目前的合成方法主要有酶合成法和生物轉(zhuǎn)化法。β-熊果苷可以通過植物提取、植物細胞培養(yǎng)、酶轉(zhuǎn)化和化學(xué)合成4種方法得到，但由于產(chǎn)率、成本、技術(shù)水平等因素的制約，目前工業(yè)化生產(chǎn)β-熊果苷多采用化學(xué)合成法，適合大規(guī)模的工業(yè)化發(fā)展。脫氧熊果苷，其來源主要是有機合成，包括對苯二酚直接醚化、以2 - [(4 -芐氧基) 苯氧基]四氫吡喃為原料合成2種方法[7]。3種熊果苷的結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 三種熊果苷的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structural formulae of the three arbutin

作為21世紀理想的皮膚美白及祛斑活性劑，熊果苷是一種集“綠色植物，安全可靠”于一身的皮膚高效色素脫失組分。熊果苷在保護肌膚不受自由基侵害的同時，具有良好的親水性，所以經(jīng)常作為美白劑在市場中銷售，在亞洲各國受到極大的歡迎。

隨著近年來研究的深入和研究范圍的進一步擴大，熊果苷的更多作用突顯出來，如抗氧化、抗炎[8]、抑菌[3]、鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘、抗癌[9]、抗腫瘤[10]、治療急性肺損傷等。因此，化妝品市場和醫(yī)藥市場對熊果苷的需求量正在逐年增加。鑒于熊果苷的研究工作對今后醫(yī)療的研究意義以及在日常生活中的現(xiàn)實應(yīng)用意義，本文對熊果苷的藥理活性作用及其機制做一綜述。

1 抑制黑色素

酪氨酸是黑色素形成的原料，作為主要限速酶，酪氨酸酶的活性決定了黑色素的形成量。酪氨酸酶具有酪氨酸羥化酶活性(催化酪氨酸→多巴)和多巴氧化酶活性(催化多巴→多巴醌)，是黑素細胞合成黑色素的關(guān)鍵因素。

而熊果苷作為一種酪氨酸酶活性競爭抑制劑具有可逆性。它能迅速滲入肌膚，在黑色素細胞沒有毒性的濃度范圍內(nèi)且不影響細胞增殖濃度的情況下，有效地抑制酪氨酸酶活性，通過自身與酪氨酸酶的直接結(jié)合，競爭多巴的結(jié)合位點，阻斷多巴及多巴醌的合成，進而干擾黑色素細胞，抑制黑色素的生成(圖2)。同時它還具有淡化已形成的黑色素，加速黑色素的分解與排泄，減少皮膚色素沉積[11]，祛除色斑和雀斑[12]的功能。

圖2 人體皮膚黑色素形成機制及熊果苷作用示意圖Fig.2 Mechanism of melanin formation in human skin and effect of arbutin

陸彬等[13]以斑馬魚胚胎為模型，通過定性觀察發(fā)現(xiàn)，隨著熊果苷濃度的增加，其對黑色素生成的抑制作用明顯增強。而通過基因表達分析表明，熊果苷還可以通過抑制眼皮膚白化病II型，酪氨酸酶和銀色毛發(fā)等黑色素合成的相關(guān)基因，抑制黑色素的合成。

熊果苷作為美白劑在化妝品中廣泛應(yīng)用，臨床也用于黃褐斑及黑色素瘤的治療[3]。何盾等[14]通過復(fù)制黃褐斑鼠模型，予熊果苷干預(yù)，觀察其療效并探討可能機制。經(jīng)實驗證明其具有效的增白作用，可能通過提高局部皮膚組織中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性，明顯降低酪氨酸、丙二醛(malondialdehyde, MDA)的含量，從而抑制黑色素細胞和黑色素瘤細胞的酪氨酸酶活性，促使皮膚細胞的氧化還原反應(yīng)，減少自由基產(chǎn)生，抑制黑色素的形成，進而有效治療黃褐斑[14]。

作為黑色素抑制劑，熊果苷與其他同、異類物質(zhì)相比，在化妝品、醫(yī)療、商業(yè)等領(lǐng)域，體現(xiàn)出其應(yīng)用范圍廣、作用效果明顯、使用過程安全無毒的優(yōu)勢。

2 鎮(zhèn)痛抗炎抑菌

熊果苷可用于抗炎、抗?jié)?。在藥理上能抑制胰島素的降解，口服后在體內(nèi)水解產(chǎn)生氫醌而具有殺菌作用[15]。在傳統(tǒng)醫(yī)療過程中，熊果苷作為熊果葉的主要藥效成分[16]，憑借著殺菌、消炎能力強的特點，主要用于治療尿路感染[17]及腸道消炎。研究表明，熊果苷能顯著降低促炎性細胞因子，及其他炎癥相關(guān)的基因，可用于治療響應(yīng)于脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)刺激的BV2小膠質(zhì)細胞活化的炎癥和有害的影響[15]，可以快速止痛、迅速消除紅腫、愈合快、不留疤痕、無毒副作用。

YE等[18]研究了熊果苷對LPS誘導(dǎo)的肺損傷的影響。研究通過建立LPS靜脈注射大鼠肺損傷模型發(fā)現(xiàn)，在LPS刺激后，血清和肺組織中的炎性細胞因子水平顯著升高，而熊果苷預(yù)處理降低了LPS誘導(dǎo)的MDA水平，增加了LPS誘導(dǎo)的SOD活性。研究表明，熊果苷可能是急性肺損傷的一種新的治療方法。

炎癥反應(yīng)過程中，細胞膜磷脂在磷脂酶A2的作用下釋放出花生四烯酸?；ㄉ南┧峤?jīng)環(huán)氧化酶作用生成前列腺素和血栓素；經(jīng)脂氧化酶作用產(chǎn)生白三烯、脂氧素和羥基環(huán)氧素。為了研究熊果苷的抗炎作用及其作用機理，王佩等[19]經(jīng)試驗觀察到，熊果苷可減少炎癥組織前列腺素其納克級水平局部組織前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)水平，抑制大鼠腹腔巨噬細胞釋放白三烯B4 (leukotriene B4, LTB4)。試驗表明，熊果苷的抗炎效果可能與抑制炎癥介質(zhì)PGE2及LTB4的釋放有關(guān)(圖3)。

在此基礎(chǔ)上，KAJIWARA等[20]研究了熊果苷的聚合物，證明了由于聚合物酚基團的鄰近效應(yīng)以及聚合物在培養(yǎng)板表面的濃度效應(yīng)，聚合物熊果苷比單分子熊果苷具有更高的抗菌活性。

JANA等[22]進行了熊果苷與卡維地洛聯(lián)合用藥對嗜中性粒細胞作用的研究。研究表明，熊果苷與卡維地洛合用，可通過減少磷脂酶D、髓過氧化物酶、彈性酶活性、超氧化物和隨后衍生的活性氧(reactive oxygen species, ROS)的生成，達到減少組織損傷的目的。試驗表明，熊果苷能夠抑制炎癥的發(fā)生和發(fā)展，同時證實熊果苷和卡維地洛的聯(lián)合作用比單獨使用更有效。

圖3 膜磷脂生成的物質(zhì)及熊果苷作用示意圖Fig.3 Schematic diagram of substances produced by membrane phospholipids and effects of arbutin

3 鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘

咳、痰、喘是呼吸系統(tǒng)疾病常見的三大癥狀。慢性反復(fù)發(fā)作性咳嗽、咳痰或伴有喘息是氣管、支氣管黏膜及其周圍組織慢性非特異性炎癥的主要臨床表現(xiàn)。有研究表明，熊果苷灌胃可增加動物氣管分泌、延長氨水引咳潛伏期[15, 23-24]、減少咳嗽次數(shù)、明顯增多氣管酚紅排泌量[16]。

王亞芳等[25]采用引咳、祛痰、平喘動物實驗?zāi)Ｐ瓦M行了藥效學(xué)實驗研究。小鼠氨水引咳時，50～200 mg/kg的熊果苷有較強的鎮(zhèn)咳作用，在相同劑量下50 mg/kg 的熊果苷與咳必清作用相當；200 mg/kg的熊果苷對磷酸組織胺致豚鼠哮喘具有一定防治作用，可明顯延長豚鼠哮喘潛伏期；50～200 mg/kg的熊果苷可增加小鼠氣管中酚紅的排泌，尤以200 mg/kg祛痰作用最強；熊果苷能顯著地對抗磷酸組織胺引起的豚鼠離體氣管條收縮，20 mg/kg 的熊果苷與25 μg/mL 的異丙嗪作用相當。上述藥效學(xué)實驗結(jié)果顯示，熊果苷具有一定的鎮(zhèn)咳、祛痰及平喘作用[25]。

4 抗癌

手術(shù)或者外部放射治療一直是部分癌癥治療的主要手段，但其副作用較大。所以，中藥提取物治療腫瘤成為當下研究的熱點。臨床已證實熊果苷在人體內(nèi)沒有明顯的毒副作用，而且HAJAR等[26]展示了熊果苷作為抗氧化劑對前列腺癌細胞的影響，發(fā)現(xiàn)熊果苷可顯著誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，為輔助治療前列腺癌開辟了新的前景。同時，也說明熊果苷具有抗腫瘤的潛在作用，可有效抑制部分癌細胞的轉(zhuǎn)移行為。

4.1 誘導(dǎo)線粒體斷裂

JIANG等[27]研究制備了乙?；芄铡＝Y(jié)果發(fā)現(xiàn)熊果苷和乙?；芄赵贐16小鼠黑色素瘤細胞中均能顯著降低細胞活力，促進細胞凋亡，導(dǎo)致G1細胞周期阻滯，誘導(dǎo)線粒體斷裂。熊果苷和乙?；芄胀ㄟ^線粒體途徑對B16小鼠黑色素瘤細胞發(fā)揮促凋亡作用。研究結(jié)果支持乙?；芄兆鳛槠つw美白和黑色素瘤治療的一種新的潛在候選制劑。

4.2 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成

熊果苷可以作為天然分子結(jié)合受體與miRNA結(jié)合并參與其表達調(diào)控過程，影響細胞自身的增殖和凋亡行為。郭錦輝等[28]探討了熊果苷對膀胱癌EJ-1細胞增殖的影響及其機制研究。觀察不同質(zhì)量濃度及不同作用時間熊果苷對膀胱癌EJ-1細胞增殖能力的影響。研究發(fā)現(xiàn)，100 μg/mL熊果苷對膀胱癌EJ-1細胞增殖的抑制作用最佳，可干擾膀胱癌EJ-1細胞的周期進展，且呈時間依賴性，可將細胞阻滯于G2/M期，并促進細胞凋亡。

為了進一步研究其機制，郭錦輝等[28]觀察了熊果苷對膀胱癌EJ-1細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)、磷酸化ERK (p-ERK)、G1/S-特異性周期蛋白-D1(Cyclin D1)、p21蛋白表達的影響。結(jié)果顯示，作用24、48、72、96 h后，p-ERK蛋白表達水平均降低，呈逐漸下降后升高的趨勢；ERK蛋白表達水平均降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Cyclin D1蛋白表達水平均升高，呈逐漸升高后下降的趨勢；p21蛋白表達水平隨時間延長逐漸升高，于96 h差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明，熊果苷處理膀胱癌EJ-1細胞后可抑制ERK蛋白的磷酸化進程，由于ERK通路是主要的促有絲分裂信號，因此，熊果苷對ERK信號通路途徑的滅活似乎對其抗增殖作用有直接的干擾，其具體作用環(huán)節(jié)還需進一步研究；同時，熊果苷可通過上調(diào)p21基因抑制人膀胱癌EJ-1細胞的增殖[15]，其機制可能與抑制細胞周期相關(guān)蛋白ERK和p21蛋白的表達有關(guān)[28]。

4.3 干擾蛋白質(zhì)合成與功能

骨肉瘤(osteosarcoma, OS)也叫成骨肉瘤，是一種惡性腫瘤，它起源于長骨的遠端，在20歲以下的青少年或兒童中最為常見[29]。目前的主要治療方法是手術(shù)切除和全身多藥化療，雖然系統(tǒng)治療在操作方面取得了巨大進展，但是由于其急速和早期轉(zhuǎn)移的特性，OS患者的長期整體存活率仍然不高。

WANG等[29]調(diào)查了熊果苷是否影響OS細胞系的細胞增殖。測定所示，熊果苷以劑量和時間依賴的方式降低了OS細胞的生存能力。熊果苷降低了MTHFD1L蛋白質(zhì)的水平，MTHFD1L是 OS 細胞中miR-338-3p的直接靶向基因，miR-338-3p直接瞄準并調(diào)控MTHFD1L的表達，即熊果苷可通過MTHFD1L對miR-338-3p的敲擊抑制OS細胞的入侵、遷移和增殖。AKT/mTOR 信號的異?；顒釉趯嶓w腫瘤中頻繁出現(xiàn)，它的激活顯著促進了各種癌癥的發(fā)展，包括OS。熊果苷調(diào)解 OS 細胞中miR-338-3p/MTHFD1L軸調(diào)控作用的同時，抑制了OS中的AKT/mTOR信號。

在本次研究中證實，熊果苷通過調(diào)節(jié)miR-338-3p/MTHFD1L對OS的抗增殖和抗創(chuàng)特性影響，從而滅活了AKT/mTOR通路，停用了AKT/mTOR信號，阻礙了OS的發(fā)展。

蛋白激酶2(HIPK2)，參與調(diào)節(jié)癌細胞的分化、增殖和凋亡。在癌癥中，HIPK2通常被認為是潛在的腫瘤抑制因子。李佳等[30]的研究中，熊果苷呈濃度依賴性地上調(diào)胰腺癌細胞HIPK2的表達，且結(jié)果顯示，減少HIPK2能夠逆轉(zhuǎn)熊果苷對胰腺癌細胞生長抑制作用。HIPK2可能與心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C(cMyc)相互作用并使其磷酸化，從而導(dǎo)致其不穩(wěn)定。HIPK2通過調(diào)節(jié)cMyc的表達，進而調(diào)節(jié)有氧糖酵解及相關(guān)蛋白乳酸脫氫酶A、己糖激酶2(HK-2)和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(GLUT1)的表達，從而影響胰腺癌細胞的增殖、凋亡，選擇性地抑制胰腺癌細胞生長。

5 影響細胞功能

5.1 放射防護

游離輻射自由基與DNA的相互作用可引起DNA損傷，導(dǎo)致誘變和核囊形成。NADI等[31]研究了熊果苷的抗分裂活性，計算多染紅細胞與多染紅細胞加常染紅細胞的比例[PCE/(PCE+NCE)]，以顯示熊果苷的細胞增殖活性，進而研究熊果苷對大鼠骨的保護作用。在放射前2 h和4 h，分別給予樣品不同劑量的熊果苷。計算每個樣品的微核頻率和PCE/(PCE+NCE)，檢驗對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。結(jié)果表明，與未給予藥物治療的樣品相比，熊果苷顯著降低了小鼠骨髓中微核多色紅細胞的頻率，增加了PCE/(PCE+NCE)。不同劑量的熊果苷對骨髓細胞均無毒，對大鼠骨具有明顯的保護作用，可抵抗射線照射引起的細胞殺傷作用。

之后，NADI等[32]通過測定血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatse,ALP)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性水平，在發(fā)現(xiàn)熊果苷有效降低大劑量X射線照射對小鼠全身組織影響的同時，證實50 mg/kg的熊果苷具有較高的放射防護效果。

5.2 冷凍保護

異體軟骨用于修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨，但其需要活的軟骨細胞。鑒于沒有一種保存方法能夠有效地滿足這一目的，所以ROSA等[33]希望研究出更有效的低溫保護劑(cryoprotectant, CPA)。他們研究了熊果苷單獨或與其他低濃度CPA聯(lián)合使用，對人關(guān)節(jié)軟骨低溫保護作用的效果。

研究通過人體脛骨平臺，研究熊果苷單獨或結(jié)合各種濃度二甲基亞砜(dimethyl sulfoxide, DMSO)和甘油的治療效果。在凍融前后，評估軟骨細胞活力，以評估細胞膜完整性。研究發(fā)現(xiàn)，在熊果苷中加入DMSO和甘油后，不再增加軟骨細胞的生存能力，說明熊果苷是潛在的可替代DMSO和甘油在骨軟骨移植中的冷凍保護劑[33]，并且熊果苷是一種較DMSO和甘油更有效的骨軟骨移植冷凍保護劑。作為冷凍保護劑，熊果苷還可應(yīng)用于山羊精子的冷凍保護中[15, 34]。

5.3 增殖分化

MAN等[35]研究探討了熊果苷對小鼠成骨前體細胞(MC3T3 E1)體外增殖和分化的作用及其機制。試驗通過ALP染色，檢測I型膠原蛋白(COL1A1)、骨含伽馬羧酸蛋白(BGLAP)和Sp7轉(zhuǎn)錄因子(Sp7 mRNA)的表達水平，研究熊果苷對成骨分化的影響。通過逆轉(zhuǎn)錄、定量聚合酶鏈反應(yīng)和蛋白質(zhì)印跡法分析了相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(RUNX2)和連環(huán)蛋白(catenin, cats)的mRNA和蛋白表達水平。結(jié)果顯示：熊果苷處理能顯著促進MC3T3 E1細胞增殖，增加S期細胞比例；提高MC3T3 E1細胞ALP活性和COL1A1、BGLAP、SP7 mRNA表達水平；顯著升高RUNX2、cats的mRNA和蛋白表達水平。研究結(jié)果表明熊果苷能夠促進MC3T3 E1細胞的增殖和分化。

5.4 誘導(dǎo)凋亡自噬

LYU等[36]研究了熊果苷在高糖誘導(dǎo)的人腎皮質(zhì)近曲小管上皮細胞(human kidnBJ proximal tubular epithelial cells,HK-2細胞)凋亡和自噬中的作用。采用葡萄糖和熊果苷處理HK-2細胞后，檢測細胞存活率及葡萄糖和熊果苷處理后HK-2細胞凋亡及相關(guān)蛋白水平。研究了microRNA (miR-27a)在高糖和熊果苷共同處理的HK-2細胞中的表達。轉(zhuǎn)染miR-27a 抑制劑后，研究miR-27a對熊果苷影響細胞凋亡和自噬的影響，并檢測c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路。

研究結(jié)果表明，熊果苷可減輕高糖誘導(dǎo)的HK-2細胞的凋亡、自噬及調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白水平。在高糖和熊果苷共同處理的HK-2細胞中，隨著熊果苷濃度的增加，MiR-27a表達加速，抑制miR-27a可以明顯消除熊果苷在高糖誘導(dǎo)的HK-2細胞凋亡和自噬中的作用，并且熊果苷可以通過調(diào)控miR-27a阻斷JNK和mTOR通路。以上研究顯示，熊果苷通過調(diào)節(jié)miR-27a/JNK/mTOR軸，減輕了高糖誘導(dǎo)的HK-2細胞的凋亡和自噬，為熊果苷在糖尿病腎病中的應(yīng)用提供了實驗依據(jù)。

5.5 增加細胞生存能力

SUBRAMANIAN等[37]研究了熊果苷對鹽酸異丙腎上腺素(isoprenaline, ISO)誘導(dǎo)的H9c2心原細胞毒性心臟保護作用的可能機制。研究結(jié)果表明，預(yù)給熊果苷能顯著改善異氧誘導(dǎo)的H9c2細胞線粒體膜電位的變化，明顯抑制異氧誘導(dǎo)的細胞形態(tài)毒性作用，恢復(fù)線粒體功能，并呈劑量依賴性地增加活細胞數(shù)量，保護細胞免受異氧誘導(dǎo)的損傷。

ZHAO等[38]研究發(fā)現(xiàn)在熊果苷和H2O2處理的細胞中，熊果苷可調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的microRNA-29a (miR-29a)表達增加，阻斷MEK/ERK和p38MAPK信號通路，通過促進細胞活力、減少細胞凋亡、調(diào)節(jié)細胞生長相關(guān)因子蛋白水平，顯著減輕H2O2誘導(dǎo)的視神經(jīng)氧化損傷。

抗氧化劑能有效地對抗氧化應(yīng)激造成的損害。董欽等[39]采用體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細胞進行研究，結(jié)果表明，當細胞被H2O2損傷時，熊果苷可以增加細胞生存能力，改善細胞能量代謝，使細胞免受ROS損害。報告證實，熊果苷可以抵御H2O2所致的人臍靜脈內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激損傷。

6 抗氧化

ZHOU等[40]研究了熊果苷對秀麗隱桿線蟲的影響，結(jié)果表明，優(yōu)選的最佳濃度熊果苷可以延長壽命，增強抗氧化能力。這些作用的潛在分子機制包括ROS水平降低、daf-16的核定位改善以及daf-16及其下游靶點表達上調(diào)。結(jié)果表明，熊果苷可以作為維持整體健康的抗氧化劑。

熊果苷作為抗氧化劑，可以降低氧化水平參數(shù)，包括脂質(zhì)過氧化標記物、亞硝酸鹽、蛋白羰基和鐵還原抗氧化能力水平；提高SOD與谷胱甘肽過氧化物酶活力，減少氧化應(yīng)激和亞硝化應(yīng)激，同時降低MDA的含量；使ROS水平降低，增強抗氧化狀態(tài)。熊果苷的抗氧化作用可以應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等，維護身體整體健康。

6.1 神經(jīng)系統(tǒng)

張永剛等[41]制成腦缺血再灌注損傷模型，檢測腦組織中SOD活性、MDA含量及谷胱甘肽過氧化物酶活性的變化。研究發(fā)現(xiàn)，熊果苷能顯著提高小鼠腦組織內(nèi)SOD與谷胱甘肽過氧化物酶活力，同時降低MDA的含量，降低組織內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平。進而說明，熊果苷能通過提高腦組織中內(nèi)源性的抗氧化體系來提高自身的抗氧化能力，對小鼠缺血再灌注腦損傷起到一定的保護作用[15]。

DASTAN等[42]根據(jù)天然產(chǎn)品對治療阿爾茨海默病有益的理論，研究了熊果苷對鏈脲佐菌素(streptozocin, STZ)誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)毒性的保護作用。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過腦室內(nèi)注射STZ可導(dǎo)致海馬組織的空間記憶損傷和氧化應(yīng)激標志物水平的升高；相反，STZ注射前給予熊果苷預(yù)處理可以改善空間記憶，減少氧化應(yīng)激和亞硝化應(yīng)激，血清和海馬組織中的MDA和亞硝酸鹽含量顯著下降。此外，在接受熊果苷的動物中，觀察到海馬組織的鐵還原抗氧化能力水平增加，但熊果苷在動物體內(nèi)的蛋白質(zhì)羰基含量沒有降低。研究結(jié)果表明，熊果苷對腦內(nèi)STZ誘導(dǎo)的記憶損傷和海馬組織氧化損傷具有一定的保護作用，熊果苷的神經(jīng)保護作用可能是通過其抗氧化和清除自由基的作用介導(dǎo)的。

DADGAR等[43]，根據(jù)熊果苷抗氧化和清除自由基的作用，研究了熊果苷對1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(pyridine,1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4-phenylpyridine, MPTP)誘發(fā)帕金森病(parkinson′s disease, PD)動物模型的行為障礙、氧化應(yīng)激和亞硝化應(yīng)激的影響。結(jié)果顯示，熊果苷處理降低了PD小鼠氧化水平的參數(shù)，包括脂質(zhì)過氧化標記物、亞硝酸鹽、蛋白羰基和鐵還原抗氧化能力水平。實驗表明，熊果苷治療改善了MPTP誘導(dǎo)的PD模型的運動功能，其可以減輕帕金森病動物模型的行為損傷和氧化應(yīng)激。

6.2 心血管系統(tǒng)

NALBAN等[44]研究了熊果苷對ISO誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚的影響。實驗將小鼠熊果苷預(yù)處理一周，ISO給予10 d后處死。測定血清中肌酸酐激酶和乳酸脫氫酶等心臟損傷標志物濃度，發(fā)現(xiàn)熊果苷顯著地抑制了促炎細胞因子，并且增強了心肌抗氧化狀態(tài)。研究表明，熊果苷預(yù)處理對異氧誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚具有明顯的保護作用。因此，熊果苷可以作為潛在的藥物，干預(yù)治療心肌肥厚。

6.3 免疫系統(tǒng)

環(huán)孢素A(ciclosporin A, CsA)是一種有效的免疫抑制劑，具有治療和毒性作用，但CsA的使用受到其毒性的限制。一些研究者提出氧化應(yīng)激可能在CsA誘導(dǎo)的毒性中發(fā)揮重要作用，熊果苷具有抗氧化和清除自由基的能力，所以KHADIR等[45]研究探討了熊果苷對CsA治療大鼠血清脂質(zhì)過氧化和抗氧化能力的影響。研究控制不同的CsA及熊果苷的含量，測定血清脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，并測定血清總抗氧化能力，即血漿鐵還原能力。結(jié)果顯示，熊果苷對CsA誘導(dǎo)的毒性有保護作用，但高濃度熊果苷對CsA誘導(dǎo)的毒性有顯著的氧化和脂質(zhì)過氧化作用。

7 結(jié)語

熊果苷在祛除色素、抗氧化、抗炎、抗菌、鎮(zhèn)咳平喘、抗癌等方面具有優(yōu)異的性能，在其他方面也有其自身的特點，例如，能夠減少糞腸桿菌生物膜在導(dǎo)尿管表面的形成[46]、可抑制黃瓜角葉斑病且無細胞毒性更為安全[47-48]等。并且，在臨床中也有一定的應(yīng)用和人群研究。ANGELO等[49]評估了一種含有薯果苷、香豆素和熊果苷的名為Linfadren的產(chǎn)品以及復(fù)雜的減充血療法(complex decongestive therapy, CDT)對乳腺癌相關(guān)淋巴水腫(breast cancer-related lymphedema, BCRL)患者的療效和安全性。方法選取了50例BCRL門診患者(年齡28～71歲)作為研究對象，隨機接受CDT治療。結(jié)果證實，這種含有薯果苷、香豆素和熊果苷的產(chǎn)品聯(lián)合CDT是一種安全有效減少BCRL的治療方法，療效優(yōu)于單純CDT。

但需要注意的是，以上研究文獻在熊果苷的使用上，雖然沒有明確指出是哪一種熊果苷，但從實驗材料的來源分析，多為β-熊果苷?，F(xiàn)有的化學(xué)合成法及通過植物資源提取或離體培養(yǎng)轉(zhuǎn)化的也以β-熊果苷為主。同時，合成的β-熊果苷在化妝品行業(yè)應(yīng)用廣泛，但有研究認為用量過大可能存在一定的安全隱患。

α-熊果苷是一種高價值糖苷，在化妝品和制藥行業(yè)具有廣闊的應(yīng)用前景[50]。有實驗證實α-熊果苷比β-熊果苷對小鼠黑素瘤酪氨酸酶活性抑制更強效，且α-熊果苷具有更高的安全性[36,51]。但目前，α-熊果苷的獲取成本較高，常通過微生物轉(zhuǎn)化法和酶轉(zhuǎn)化法[52]定向合成，化學(xué)合成尚未能提供高效立體專一性的合成方法。并且，關(guān)于α-熊果苷藥理學(xué)研究的報道還十分少見。因此究竟 α-熊果苷和 β-熊果苷是否具有同等藥理作用，或是各有不同，需區(qū)別對待，這有待于藥理學(xué)工作者進一步的研究。

熊果苷在化妝品、藥品的應(yīng)用方面發(fā)展迅速，但其應(yīng)用于食品中的安全性研究較為薄弱，食用時的限制性、品種來源的復(fù)雜性等問題都尚待解決。我國是藥食同源的發(fā)源地，隨著人們保健意識的增強，既能調(diào)整身體亞健康狀態(tài)又能增加食物風味的藥食同源食品正迅速發(fā)展。我國具有得天獨厚的地理優(yōu)勢、資源優(yōu)勢、科研優(yōu)勢和人才優(yōu)勢，隨著研究的進行，新劑型、新技術(shù)也將為熊果苷的制備、合成及在食品、保健品、藥品、化妝品中的應(yīng)用提供更廣闊的思路。