秦皮藥理作用研究進(jìn)展

趙瑩瑩，閻力君※

（1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150076；2.哈爾濱商業(yè)大學(xué)細(xì)胞與分子生物學(xué)研究所，黑龍江 哈爾濱 150076）

秦皮（Cortex fraxini）或稱(chēng)岑皮、秦白皮、（木尋）木皮、蠟樹(shù)皮[1]。秦皮喜溫惡寒，生長(zhǎng)于山坡或溝旁，在我國(guó)廣泛分布于華北、東北、四川和陜西等地。秦皮是國(guó)內(nèi)外臨床常用中草藥，是我國(guó)經(jīng)典方劑秦皮洗眼湯（秦皮、秦艽、細(xì)辛、防風(fēng)和甘草）中的君藥，也是四苓加厚樸秦皮湯（茅術(shù)、厚樸、茯苓塊、豬苓、秦皮和澤瀉）、黃連洗湯（黃連、秦皮和蕤仁）等方劑的主要組成成分[2]，具有抗菌、抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤和降低血尿酸等功效，臨床上主要用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、急性腎損傷、腹瀉、細(xì)菌性痢疾、關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥和癌癥等。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者已從秦皮中分離出香豆素類(lèi)、木脂素類(lèi)、環(huán)烯醚萜類(lèi)和酚類(lèi)等化學(xué)成分[3]，且近幾年對(duì)于秦皮的藥理作用以及臨床應(yīng)用的研究層出不窮。本文通過(guò)閱讀大量國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行歸納總結(jié)，對(duì)秦皮的化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)行綜述，以期為秦皮更深一步開(kāi)發(fā)和利用提供參考依據(jù)。

1 秦皮化學(xué)成分

秦皮中主要含有香豆素類(lèi)[4,5]、木脂素類(lèi)[6,7]、酚類(lèi)[8,9]、環(huán)烯醚萜類(lèi)[7,10,11]、苯乙醇苷類(lèi)[12-15]、黃酮類(lèi)[7]、甾醇及三萜類(lèi)[11]。具體化學(xué)成分見(jiàn)表1。

表1 秦皮中的化學(xué)成分Table 1 The chemical composition of Cortex Fraxini

2 藥理作用

2.1 抗菌作用

秦皮對(duì)大腸桿菌、嗜水氣單胞菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌及肺炎克雷伯菌等的體外抗菌效果較好[16-20]。王婧文等[17]對(duì)3株貉源大腸桿菌體外抑菌效果及耐藥性進(jìn)行了研究，得出秦皮的最小抑菌濃度在31.25~62.5 mg/mL之間，并且秦皮可有效消除大腸桿菌的耐藥性，平均消除率為8.8%。朱璐丹等[18]研究發(fā)現(xiàn)秦皮素對(duì)嗜水氣單胞菌的最小抑菌濃度為128g/mL，且抑制效果與濃度呈正相關(guān)。王蕾等[19]研究發(fā)現(xiàn)，秦皮乙素對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶（KPC）碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌的最小抑菌濃度為0.5~1 mg/mL。

2.2 抗炎作用

秦皮中抗炎作用的主要活性成分為秦皮甲素、秦皮乙素、秦皮素和秦皮苷等，對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎、急性胰腺炎和急性肺損傷等炎癥疾病均有較強(qiáng)療效。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者用于研究秦皮藥理作用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多為小鼠，通過(guò)構(gòu)建不同疾病的小鼠模型，證明秦皮具有改善炎性疾病的作用，其作用機(jī)制多與減緩組織病變、下調(diào)炎癥因子水平有關(guān)。

陳韻之等[21]通過(guò)觀察潰瘍性結(jié)腸炎不同分組小鼠的日?；顒?dòng)狀態(tài)，對(duì)小鼠活動(dòng)指數(shù)以及組織損傷指數(shù)進(jìn)行評(píng)分，采用Western blot法檢測(cè)小鼠結(jié)腸組織中COX-2、iNOS和Nrf2蛋白水平，結(jié)果表明，秦皮甲素對(duì)于小鼠患病狀態(tài)有明顯改善作用，并通過(guò)降低潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠腸黏膜中COX-2、iNOS的蛋白含量，從而減輕炎癥狀態(tài)，有效發(fā)揮抗炎作用[22]。

急性腎損傷是臨床常見(jiàn)病，它可導(dǎo)致腎功能的快速下降及代謝產(chǎn)物的蓄積，同時(shí)也會(huì)引起急性肺損傷，最終導(dǎo)致患者死亡[23]。秦皮甲素可能是治療急性腎損傷的潛在候選藥物。程笑等[24]構(gòu)建脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性胰腺炎模型，通過(guò)組織染色觀察腎臟形態(tài)、檢測(cè)腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)以及測(cè)定炎癥因子表達(dá)水平，進(jìn)而研究秦皮甲素對(duì)腎損傷的治療效果及其作用機(jī)制，結(jié)果表明，秦皮甲素對(duì)于腎小管擴(kuò)張變形、上皮細(xì)胞水腫有明顯改善作用。此外，秦皮甲素還能顯著減少I(mǎi)L-1、IL-6和腫瘤壞死因子-等促炎因子的釋放，從而對(duì)炎癥引起的腎臟功能損傷起到保護(hù)治療作用。

秦皮甲素還可以減輕角叉菜膠誘導(dǎo)的小鼠足跖炎所引起的小鼠足腫脹，其作用機(jī)制可能與其減少炎癥因子生成有關(guān)[25]。此外，秦皮甲素與秦皮苷通過(guò)下調(diào)炎癥通路、抑制相關(guān)炎癥因子表達(dá)和抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肺部組織損傷修復(fù)，進(jìn)而緩解肺炎癥狀[26,27]。蘇晶等[28]研究還發(fā)現(xiàn)由秦皮和龍腦組成的秦皮滴眼液可以改善眼部炎癥。詹彥婷等[29]研究發(fā)現(xiàn)秦皮苷對(duì)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的大鼠軟骨細(xì)胞炎癥模型具有抗炎及抗氧化的作用。

2.3 抗腫瘤作用

目前我國(guó)每65個(gè)人當(dāng)中就有1名癌癥患者，癌癥的發(fā)病率與死亡率都位居世界前位。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已發(fā)現(xiàn)秦皮中的秦皮乙素和秦皮素等活性成分具有抗腫瘤作用，對(duì)于秦皮治療肺癌、結(jié)腸癌和腎透明細(xì)胞癌等癌癥的效果均有文獻(xiàn)報(bào)道。腫瘤細(xì)胞中脂肪酸合成酶是治療腫瘤極具潛力的靶點(diǎn)[30]，腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移都離不開(kāi)脂肪酸合成酶的高度表達(dá)，降低其表達(dá)可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Wu等[31]研究了秦皮對(duì)于腫瘤細(xì)胞中特定蛋白質(zhì)間相互作用的影響，結(jié)果表明，秦皮中的東莨菪堿成分可以與脂肪酸合成酶結(jié)合，阻斷脂肪酸合成酶與葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶結(jié)合，從而影響糖脂代謝，發(fā)揮其抗腫瘤功效。

秦皮中主要活性成分秦皮乙素可明顯抑制肺癌小鼠腫瘤生長(zhǎng)。邢德君等[32]通過(guò)構(gòu)建Lewis肺癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)秦皮乙素可減輕小鼠瘤質(zhì)量，降低相關(guān)天冬氨酸蛋白水解酶活性并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，其作用機(jī)制可能與抑制Wnt/-catenin通路激活有關(guān)。另外，秦皮乙素可抑制肺癌細(xì)胞體外增殖[33]，且該作用呈劑量依賴(lài)性。秦皮甲素可作為化療的輔助用藥，降低肺癌耐藥細(xì)胞對(duì)化療常用藥——順鉑的耐藥性，從而輔助治療肺癌[34]。

Wang等[35]證實(shí)秦皮中七葉皂苷可有效抑制人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞增殖，且HT-29細(xì)胞的生長(zhǎng)以七葉皂苷濃度依賴(lài)性的方式受到抑制。另外，秦皮乙素對(duì)于結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞的增殖和遷移均起抑制作用，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制為秦皮乙素可降低p70S6K、4EBP1mRNA和相關(guān)通路蛋白的表達(dá)[36]。

王玲[37]研究發(fā)現(xiàn)，秦皮乙素對(duì)于腎透明細(xì)胞癌中的兩個(gè)細(xì)胞系786-O和SN12-PM6的增殖均有抑制作用，且可下調(diào)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，使腎癌細(xì)胞周期停滯在特定區(qū)間。Lim等[38]也報(bào)道了秦皮乙醇提取物可降低人肝癌細(xì)胞系存活率。此外，王姣等[39]研究發(fā)現(xiàn)，秦皮乙素具有抑制人卵巢癌SKOV3細(xì)胞增殖、細(xì)胞干性的作用，同時(shí)可誘導(dǎo)SKOV3細(xì)胞凋亡。

目前，對(duì)于秦皮乙素抗腫瘤作用機(jī)制的研究主要集中在PI3K/Akt通路、MAPK通路、Nrf2-ARE通路、PERK/EIF2/ATF6通路、Wnt/-catenin通路、STAT3信號(hào)通路和NF-B通路[40]。也有報(bào)道稱(chēng)，秦皮乙素可改變腫瘤細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)從而抑制其生長(zhǎng)[41]，或增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性進(jìn)而產(chǎn)生免疫增強(qiáng)效應(yīng)[42]。

2.4 抗高尿酸血癥作用

高尿酸血癥是由尿酸排泄受阻或生成增加所導(dǎo)致的疾病，持續(xù)的高血尿酸水平可直接引起痛風(fēng)，此外對(duì)于心血管也有不同程度的危害，且該疾病的發(fā)病率愈發(fā)年輕化。臨床上除用西藥治療外，我國(guó)傳統(tǒng)中藥在這方面也發(fā)揮了積極的作用。中藥可針對(duì)性地單純治療該病癥，也可結(jié)合其他疾病一同治療[43-45]。秦皮中起降低血尿酸作用的主要活性成分為秦皮苷等香豆素類(lèi)成分[46-50]。

Li等[46]通過(guò)對(duì)小鼠連續(xù)口服過(guò)量含氧酸鹽構(gòu)建高尿酸血癥和腎功能障礙模型，口服秦皮苷類(lèi)成分對(duì)其進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，秦皮苷可通過(guò)上調(diào)腎有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（mOAT1）和有機(jī)陽(yáng)離子及肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MoAT 1-2和MoAT 1-2）的表達(dá)，從而減少血清尿酸含量并降低肌酐水平，增加尿尿酸和肌酐排泄，有效改善高尿酸血癥以及腎功能損傷。對(duì)于高尿酸血癥大鼠口服秦皮香豆素類(lèi)成分的藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血漿香豆素清除率隨著腎臟損害程度的增加而降低[47]。Zhao等[48]研究發(fā)現(xiàn)秦皮總香豆素可減輕大鼠膝關(guān)節(jié)急性關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)水腫程度、減少關(guān)節(jié)液的產(chǎn)生及改善關(guān)節(jié)滑膜組織形態(tài)，從而改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎并促進(jìn)尿酸的清除。還有研究表明，秦皮可以改善腎臟的病理變化，下調(diào)尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9）的蛋白質(zhì)和mRNA水平[49]。此外，秦皮可改善體內(nèi)由高尿酸血癥造成的多種代謝途徑的紊亂[50]。

2.5 抗氧化作用

秦皮中起抗氧化功效的主要活性成分為總酚類(lèi)，可防止類(lèi)似帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展[51]。秦皮乙素具有體外抗氧化活性。劉艷紅等[52]通過(guò)測(cè)定秦皮多酚對(duì)DPPH自由基以及ABTS自由基的清除率，測(cè)定秦皮多酚抗氧化能力。結(jié)果顯示，秦皮多酚對(duì)DPPH、ABTS自由基均有一定抑制作用，對(duì)于ABTS自由基的抑制作用強(qiáng)于DPPH自由基。秦皮多酚的抗氧化效果隨其質(zhì)量濃度的增加而增大，且在一定濃度范圍內(nèi)，秦皮多酚的抗氧化能力強(qiáng)于維生素C。Li等[51]研究表明秦皮水提物可降低6-羥基多巴胺（6-OHDA）引起的大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤（PC12）細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，從而對(duì)PC12細(xì)胞凋亡起到保護(hù)作用。

此外，秦皮提取物對(duì)于羥自由基（OH）也有一定清除作用。研究發(fā)現(xiàn)，向水中添加0.5%纖維素酶后對(duì)秦皮進(jìn)行活性成分提取，發(fā)現(xiàn)其抗氧化效果明顯優(yōu)于單純秦皮水提物，且其抗氧化效果隨著提取物中總酚含量的升高而加強(qiáng)[53]。

2.6 保肝作用

我國(guó)是肝炎大國(guó)，近年來(lái)，針對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)藥防治肝病的研究日益增多。秦皮作為我國(guó)傳統(tǒng)中藥，其中含有的秦皮甲素、秦皮素和環(huán)烯醚萜苷類(lèi)成分均有保肝的功效[54-57]。

何紅等[54]通過(guò)飼喂小鼠高脂飼料來(lái)構(gòu)建小鼠脂肪肝病模型，灌胃秦皮甲素溶液，觀察其對(duì)小鼠肝臟生化指標(biāo)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，秦皮甲素可降低小鼠體重和肝臟指數(shù)，降低肝臟組織中天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶以及脂質(zhì)含量，從而起到保肝的作用。吳斌等[55]研究證明秦皮素可顯著改善肝纖維化大鼠的生存狀態(tài)，延緩肝功能損傷，通過(guò)參與并抑制JAK1/STAT3信號(hào)通路，對(duì)大鼠肝纖維化起到抑制作用。Guo等[56]對(duì)于秦皮乙醇提取物的保肝活性做了相應(yīng)研究，采用四氯化碳誘導(dǎo)小鼠肝損傷模型，再施予秦皮乙醇提取物進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，秦皮乙醇提取物可減輕四氯化碳引起的肝臟腫脹并降低血清轉(zhuǎn)氨酶含量、改善肝臟組織病理學(xué)狀態(tài)。有研究稱(chēng)，秦皮提取物可改善輻射小鼠外周血白細(xì)胞受損以及小鼠脾臟及胸腺萎縮，提高肝臟抗氧化能力，進(jìn)而起到一定的保肝作用[58]。

2.7 其他作用

秦皮除具以上藥理作用外，還具有保護(hù)血管、抗抑郁等其他藥理作用，見(jiàn)表2。

表2 秦皮的其他藥理作用Table 2 Other pharmacological effects of Cortex Fraxini

3 結(jié)語(yǔ)

作為我國(guó)傳統(tǒng)中藥，秦皮分布廣泛且價(jià)格低廉，抗菌、止瀉和抗腫瘤等作用突出，臨床上主要用于消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及癌癥的治療。本文對(duì)近年來(lái)秦皮的藥理作用方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)概述，發(fā)現(xiàn)秦皮除具有傳統(tǒng)抗菌、抗腫瘤和保肝等藥理作用外，還具有保護(hù)心肌細(xì)胞、抗抑郁及改善腦損傷等多種藥理活性。

秦皮中的大部分香豆素類(lèi)活性成分及其衍生物普遍具有抗癌活性，但是目前學(xué)者對(duì)于秦皮抗癌作用靶點(diǎn)的研究還不充分，這將成為今后研究的重點(diǎn)。秦皮抗氧化方面，秦皮水提物能否穿過(guò)血腦屏障發(fā)揮抗氧化功效，目前尚未有相關(guān)研究。保肝方面，秦皮甲素治療非酒精性脂肪肝病的具體作用機(jī)制尚未有報(bào)道，還需廣大學(xué)者對(duì)其進(jìn)行深入研究。

綜上所述，對(duì)于秦皮藥理作用仍有待深入探究。因此，進(jìn)一步深入分析秦皮中活性成分的藥理作用，可促進(jìn)秦皮的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。