兒童及青少年間變性大細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后因素的Meta分析

杜鵑 劉力

（天津大學(xué)兒童醫(yī)院綜合內(nèi)科免疫方向，天津 300070）

間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lym?phoma，ALCL）是一種少見的T細(xì)胞來源的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），由STEIN等［1］1985年首次報(bào)道。ALCL約占所有兒童NHL的10%~15%，成人NHL的1%~2%［2-3］。ALCL標(biāo)志性的腫瘤細(xì)胞具有豐富、多形性的胞漿和馬蹄形細(xì)胞核，表達(dá)CD30抗原［4］。相當(dāng)一部分ALCL患病與間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）基因畸變有關(guān)［5］。染色體5q35上的核仁磷酸蛋白（nucleophosmin，NPM）基因與2p23上的ALK基因相互融合可導(dǎo)致NPM-ALK融合蛋白產(chǎn)生。NPM-ALK通過一些細(xì)胞下游信號通路的異?；罨?，如JAK/STAT3、PI3K/AKT/mTOR等通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和凋亡失控促進(jìn)淋巴瘤發(fā)生［6］。2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）進(jìn)一步根據(jù)是否存在ALK基因的異常表達(dá)，將ALCL分為3個(gè)不同類型：ALK陽性ALCL、ALK陰性ALCL和原發(fā)性皮膚ALCL［7］。在兒童和青少年中，95%以上為ALK陽性病例［8］。本文主要研究兒童及青少年ALK陽性ALCL。

兒童及青少年ALCL的臨床表現(xiàn)主要為淋巴結(jié)腫大（外周、腹膜后淋巴結(jié)和縱隔腫物），并容易發(fā)生淋巴結(jié)外侵犯，包括皮膚、骨、軟組織、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，且經(jīng)常伴隨全身癥狀，特別是發(fā)熱等B組癥狀（B symptoms），更多表現(xiàn)為高熱，同時(shí)該疾病比其他類型的淋巴瘤更易出現(xiàn)高細(xì)胞因子血癥（hypercytokinemia），甚至引發(fā)炎癥因子風(fēng)暴和噬血細(xì) 胞 綜 合 征（hemophagocytic syndrome，HPS）［9］。ALCL有5個(gè)主要的形態(tài)學(xué)亞型：①普通型；②淋巴組織細(xì)胞型；③小細(xì)胞型；④霍奇金樣型；⑤混合型［7］。免 疫 組 化 方 面，CD2、CD4和CD5為 陽 性（70%），但CD8常為陰性。大多數(shù)病例表達(dá)細(xì)胞毒性相關(guān)抗原TIA1、顆粒酶B和穿孔素。

ALCL的臨床表現(xiàn)和體征不具有特異性，確診常依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和影像學(xué)檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查中，組織病理學(xué)和免疫表型仍是重要的確診依據(jù)。影像學(xué)檢查可以盡早發(fā)現(xiàn)病變位置，有無淋巴結(jié)外受累，同時(shí)對疾病分期的判斷也有重要意義［10］。

關(guān)于兒童及青少年ALCL的治療，以往采用不同的一線化療方案，兒童和青少年的無病生存率比例大致為65%~75%［11-12］。目前兒童腫瘤協(xié)作組多選擇采用EICNHL-ALCL99方案治療。該方案中蒽環(huán)類藥物和烷化劑等與長期副作用相關(guān)的藥物累積劑量較低，因此長期毒性有限，但一些急性的毒性反應(yīng)較明顯，60%患者出現(xiàn)4級中性粒細(xì)胞減少，15%患者出現(xiàn)黏膜炎，20%患者體重顯著增加［4］。

ALCL化療后仍有較高的復(fù)發(fā)率，可達(dá)20%~40%［13］；針對復(fù)發(fā)ALCL患者，還有很多治療方法可以應(yīng)用。如單一使用藥物長春花堿可使復(fù)發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)患者受益［14-15］；在治療方案中添加ALK抑制劑會產(chǎn)生 更好 的效 果［16-17］。抗CD30抗 體Brentuximab vedotin（BV）是一種新型靶向藥物，其在臨床試驗(yàn)中對復(fù)發(fā)ALCL的治療也取得了較滿意的效果［18］。此外，PD GFRB、JAK-STAT、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和ALK疫苗等大量新型治療方案正在研究和應(yīng)用中［4］。對于難治復(fù)發(fā)的ALCL患者，重新化療、應(yīng)用長春花堿、靶向藥物等方法使其完全緩解后再實(shí)施自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）或異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是目前得到證實(shí)的有效的挽救治療方法［19-20］。

我國對于兒童及青少年ALCL的實(shí)際療效尚未達(dá)國際最先進(jìn)水平，且這一疾病易復(fù)發(fā)，研究其預(yù)后危險(xiǎn)因素，針對具有不同預(yù)后危險(xiǎn)因素的患者采取精準(zhǔn)分層和個(gè)性化的治療方案，對改善患者預(yù)后、減少治療的副作用等具有較大意義。但關(guān)于兒童及青少年ALCL的預(yù)后危險(xiǎn)因素目前仍有爭議，歐洲一項(xiàng)關(guān)于該疾病的組間研究表明：縱隔、內(nèi)臟和皮膚受累是高危特征［21］。然而ALCL99（兒童ALCL中最大的前瞻性研究）不支持這些結(jié)果［22］。

本文采用Meta分析方法，對以往已發(fā)表的兒童及青少年ALCL的回顧性隊(duì)列分析中關(guān)于這些有爭議的臨床預(yù)后因素?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行分析，增大樣本含量，增加結(jié)果的可靠性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 檢索范圍及來源檢索中文數(shù)據(jù)庫包括：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)；英文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed數(shù)據(jù)庫、Embase全文數(shù)據(jù)庫、Corchrane Library。計(jì)算機(jī)的檢索時(shí)間限制至2020年12月31日，語言限制為英文和中文。

1.1.2 檢索策略英文檢索詞包括“Anaplastic large cell lymphoma”“children”“adolescent”“prognosis factor”“outcome”。中文檢索詞包括“間變大細(xì)胞淋巴瘤”“兒童”“青少年”“預(yù)后”“臨床分析”“臨床研究”。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對象為兒童及青少年（<22歲）ALCL患者，已明確診斷，并依據(jù)St.Jude分期對研究對象進(jìn)行了分期；②涉及兒童及青少年ALCL相關(guān)預(yù)后影響因素的研究，主要為隊(duì)列研究；③文獻(xiàn)中提供了較為完整的原始生存數(shù)據(jù)可供定量計(jì)算，包括生存率風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）、總生存率（overall survival，OS）、生存曲線等；以五年總生存率為結(jié)局指標(biāo)，以死亡為終點(diǎn)，失訪率≤20%；④均為公開且可獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、病例個(gè)案臨床研究報(bào)道、文獻(xiàn)評論、動物研究、會議摘要以及其他非ALCL預(yù)后相關(guān)文獻(xiàn)。非中、英文研究文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整或沒有充足的臨床數(shù)據(jù)可供生存數(shù)據(jù)的計(jì)算；隨訪時(shí)間<5年；③未正式發(fā)表的文獻(xiàn)（如僅有摘要的文獻(xiàn)）；同一團(tuán)隊(duì)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)取數(shù)據(jù)最全的研究，排除其余研究；④研究隨訪過程中失訪率超過20%。

1.3 文獻(xiàn)篩選及結(jié)果由2名研究員分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。首先根據(jù)文章題目和摘要選擇相關(guān)文獻(xiàn)，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)由2名研究員交叉核對，仔細(xì)閱讀全文，如存分歧，則請第3名研究員決定。

通過上述搜索方法共檢索出164篇文獻(xiàn)。將結(jié)果導(dǎo)入EndNote X9軟件中進(jìn)行文獻(xiàn)管理，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，按照排除標(biāo)準(zhǔn)共排除151篇文獻(xiàn)。最后選取滿足標(biāo)準(zhǔn)的且能夠進(jìn)行定量分析的13篇文獻(xiàn)納入本文做定量Meta分析（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果Fig.1 Flow chart of literature search and study selection

1.4 檢索文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評分納入文獻(xiàn)樣本量共1 792例，男女比例約為1.7∶1，年齡均小于22歲，分布地區(qū)包括中國臺灣、英國、法國、意大利、德國、日本、韓國，發(fā)表時(shí)間為2002年至2020年，隨訪的時(shí)間均≥5年。

本研究納入的文獻(xiàn)均為回顧性隊(duì)列研究，評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量時(shí)由2名研究員根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale，NOS）的標(biāo)準(zhǔn)對納入的13篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評分，如評分不一致，則由第3名研究員評判。NOS高質(zhì)量研究為5~9分，滿分為9分。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評分見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評分Tab.1 Basic characteristics and quality scores of the literatures

1.5 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取提取數(shù)據(jù)包括：①納入研究的基本特征，包括文獻(xiàn)第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、研究發(fā)生地區(qū)、納入研究的患者數(shù)；②暴露因素：根據(jù)納入文獻(xiàn)涉及的ALCL影響因素，選擇有不同結(jié)果即有爭議的臨床因素，包括組織學(xué)病理類型、免疫表型、臨床表現(xiàn)有無有B組癥狀，有無淋巴結(jié)外侵犯（包括縱隔受累、內(nèi)臟累及、皮膚受累及骨髓受累）；③結(jié)局指標(biāo)：包括生存指標(biāo)、隨訪時(shí)間、隨訪率、各組五年總生存率及各指標(biāo)分別對應(yīng)的生存曲線、單因素分析、多因素分析結(jié)果等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本文研究采用Review Manager 5.3軟件對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。為了評價(jià)各個(gè)暴露因素對患者五年總生存率或五年無事件生存率的影響，應(yīng)用HR及其95%可信區(qū)間（confi?dence interval，CI）作為評價(jià)指標(biāo)。本文獲取HR的方法包括：①一些文獻(xiàn)中已直接提供HR值及其95%CI數(shù)據(jù)；②如文獻(xiàn)中未直接提供HR值和95%CI數(shù)據(jù)，可根據(jù)王朝陽等［34］提供的方法，對文中的RR、OR等原始數(shù)據(jù)應(yīng)用Revman5.3軟件實(shí)現(xiàn)HR的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，或根據(jù)由TIEMEY等［35］提供的方法，使用Engauge Digitizer軟件從Kaplan-Meier曲線上讀取，將生存數(shù)據(jù)輸入相應(yīng)電子表格，計(jì)算出相應(yīng)的HR及95%CI數(shù)據(jù)。合并的效應(yīng)量如果HR的95%CI數(shù)據(jù)與1無重合，Z檢驗(yàn)P<0.05，可認(rèn)為合并結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在森林圖中，如果合并效應(yīng)量的菱形圖形與無效線不重合，則提示合并結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究采用卡方檢驗(yàn)和I2對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.1、I2<50%時(shí)，可認(rèn)為各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，當(dāng)P<0.1、I2≥50%時(shí)，則認(rèn)為各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

對于兒童及青少年ALCL預(yù)后因素的生存分析，采取單因素和多因素分析相結(jié)合的方法。單因素分析可初步探索預(yù)測各個(gè)預(yù)后因素與患者生存率的關(guān)系，多因素分析可進(jìn)一步排除其他混雜因素的影響，從而確定預(yù)后因素與患者生存率的關(guān)系，二者結(jié)合分析能更全面地反映各因素對ALCL患者預(yù)后的影響。

根據(jù)所有納入文獻(xiàn)中的兒童及青少年ALCL預(yù)后因素研究結(jié)果，選擇了6個(gè)臨床危險(xiǎn)因素（發(fā)病年齡<10歲、有B組癥狀、免疫表型表達(dá)CD3、腫瘤侵犯骨髓、腫瘤侵犯縱隔和皮膚受累）進(jìn)行基于Kaplan-Metier法繪制的生存曲線的單因素Meta分析。選擇2個(gè)臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行基于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的多因素Meta分析（腫瘤侵犯骨髓、病理類型為非普通型）。對這些因素分別進(jìn)行數(shù)據(jù)分析后，結(jié)果如下。

2 結(jié)果

2.1 基于Kaplan-Metier法繪制的生存曲線的單因素的Meta分析

2.1.1 發(fā)病年齡和兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系的Meta分析共納入5項(xiàng)研究［21，23，25-26，33］，將研究對象分為>10歲及≤10歲兩組，各項(xiàng)研究之間無異質(zhì)性（P=0.91，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR=1.01，95%CI（0.89，1.15），P=0.870］，尚不能認(rèn)為10歲以下患兒的生存率低于10歲以上患者（圖2）。

圖2 發(fā)病年齡和兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系的單因素Meta分析Fig.2 Meta-analysis of univariate factor analysis on age of onset of ALCL in children and adolescents

2.1.2 臨床中存在B組癥狀和兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系的Meta分析共納入5項(xiàng)研究［21，25-27，32］，5項(xiàng)研究均將患者分為兩組，即臨床有B組癥狀（B組癥狀定義為無原因的發(fā)熱>38℃、盜汗、可濕透衣服或被單、就診前6個(gè)月無其他原因體重減輕10%以上）和無B組癥狀，各項(xiàng)研究之間有輕度異質(zhì)性（P=0.09，I2=50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR=1.43，95%CI（1.08，1.90），P=0.010］，可以認(rèn)為臨床中存在發(fā)熱等B組癥狀是兒童及青少年ALCL的不良預(yù)后因素（圖3）。

圖3 B組癥狀和兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系的單因素Meta分析Fig.3 Meta-analysis of univariate factor analysis on B symptoms of ALCL in children and adolescents

2.1.3 免疫表型表達(dá)CD3和兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系的Meta分析共納入3項(xiàng)研究［22，25，31］，以五年生存率HR為效應(yīng)量指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無異質(zhì)性（P=0.93，I2=0），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示合并結(jié)果有差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR=2.03，95%CI（1.43，2.88），P<0.001］（圖4）。提示腫瘤細(xì)胞免疫表型表達(dá)CD3是兒童及青少年ALCL的不良預(yù)后因素。

圖4 是否表達(dá)免疫表型CD3和兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系的單因素Meta分析Fig.4 Meta-analysis of univariate factor analysis on CD3 expression of ALCL in children and adolescents

2.1.4 腫瘤侵犯骨髓和兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系的Meta分析納入6項(xiàng)研究［21，23，25-27，29］，以五年生存率HR為結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無異質(zhì)性（P=0.38，I2=5%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示合并結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR=2.23，95%CI（1.43，3.48），P<0.001］（圖5）。認(rèn)為骨髓侵犯是影響兒童及青少年ALCL生存率的不良預(yù)后因素。

圖5 腫瘤侵犯骨髓和兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系的單因素Meta分析Fig.5 Meta-analysis of univariate factor analysis on bone marrow involvement of ALCL in children and ado?lescents

2.1.5 腫瘤侵犯縱隔和兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系的Meta分析共納入6項(xiàng)研究［23-27，32］，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無異質(zhì)性（P=0.38，I2=6%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示合并結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR=1.17，95%CI（1.00，1.36），P=0.040］（圖6）。尚不能認(rèn)為縱隔侵犯是兒童及青少年ALCL的不良預(yù)后因素。

圖6 腫瘤侵犯縱隔和兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系的單因素Meta分析Fig.6 Meta-analysis of univariate factor analysis on mediastinal invasion of ALCL in children and adolescents

2.1.6 腫瘤侵犯皮膚對兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系Meta分析共納入5項(xiàng)研究［21，23，25-26，32］，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無異質(zhì)性（P=0.24，I2=28%），應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示合并結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR=1.38，95%CI（1.13，1.69），P=0.002］（圖7）。可以認(rèn)為腫瘤侵犯皮膚對兒童及青少年ALCL的預(yù)后有不良影響。

圖7 皮膚受累和兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系的單因素Meta分析Fig.7 Meta-analysis of univariate factor analysis on skin involvement of ALCL in children and adolescents

2.2 基于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素的Meta分析

2.2.1 病理類型和兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系的Meta分析共納入3項(xiàng)研究［23，29-30］，均將研究對象根據(jù)病理類型分為普通型和非普通型2組，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示異質(zhì)性較低（P=0.21，I2=36%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示合并結(jié)果有統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［HR=1.99，95%CI（1.37，2.89），P<0.001］（圖8）?？梢哉J(rèn)為病理類型為普通型的預(yù)后相對非普通型預(yù)后較好。

圖8 病理類型（普通和非普通型）和兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系的多因素Meta分析Fig.8 Meta-analysis of multivariate factor analysis on pathologic subtypes（common and non-common）of ALCL in children and adolescents

2.2.2 骨髓侵犯對于兒童及青少年ALCL五年生存率的影響納入3項(xiàng)研究［23，25，29］，以五年生存率HR為效應(yīng)量指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示組間無異質(zhì)性（P=0.79，I2=0%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示合并結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR=2.60，95%CI（1.21，5.57），P=0.010］（圖9）。可以認(rèn)為有骨髓侵犯是影響兒童及青少年ALCL預(yù)后的獨(dú)立不良預(yù)后因素。

圖9 骨髓受累和兒童及青少年ALCL預(yù)后關(guān)系的多因素Meta分析Fig.9 Meta-analysis of multivariate factor analysis on bone marrow involvement of ALCL in children and adolescents

3 討論

3.1 發(fā)病年齡對兒童及青少年ALCL預(yù)后的影響兒童及青少年ALCL診斷時(shí)的中位年齡約為12歲，1歲以內(nèi)少見，男性明顯多于女性。關(guān)于發(fā)病年齡是否影響ALCL預(yù)后的研究目前不多，北京兒童醫(yī)院楊菁等［36］分析了我國38例兒童ALCL的臨床特征，發(fā)現(xiàn)3歲以下的幼兒生存率明顯降低?？紤]可能與嬰幼兒免疫功能較差，不能形成有效的針對ALK的免疫有關(guān)。本篇研究納入的研究對象均分成>10歲和≤10歲兩組，Meta分析顯示兩組數(shù)據(jù)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示這兩個(gè)年齡組的患兒五年生存率差別不明顯。因嬰幼兒患病率更低，需要更多研究提供小年齡患者的生存數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析3歲以下ALCL的預(yù)后。

3.2 臨床中是否存在B組癥狀對兒童及青少年ALCL預(yù)后的影響在所有兒童及青少年NHL中，ALCL是最常出現(xiàn)B組癥狀的一類淋巴瘤，尤其是高熱癥狀，主要與ALCL特有的高細(xì)胞因子血癥有關(guān)。B組癥狀是否在ALCL患者中提示預(yù)后不良，目前尚無定論。BAYLE等［37］和GREWAL等［38］的研究認(rèn)為B組癥狀為ALCL高危患者的表現(xiàn)，但以上研究均為病例報(bào)告，結(jié)果可能受較小的樣本量影響。本篇研究對5篇文獻(xiàn)中的B組癥狀單因素分析進(jìn)行了合并Meta分析，結(jié)果顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為此因素與ALCL不良預(yù)后有關(guān)。

3.3 不同病理類型和兒童及青少年ALCL預(yù)后的關(guān)系2008年WHO分類中描述了ALCL 5個(gè)主要的形態(tài)學(xué)亞型。此前YOUD等［39］報(bào)道小細(xì)胞亞型預(yù)后較差，侵襲性強(qiáng)。本篇研究中，應(yīng)用Meta分析對基于Cox回歸模型多因素分析的3篇關(guān)于不同病理類型的研究進(jìn)行合并，得出普通型比其他3類非普通型ALCL預(yù)后更好的結(jié)論。

3.4 內(nèi)臟侵犯和皮膚侵犯對于兒童及青少年ALCL預(yù)后的影響據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在來自BFM、英國兒童癌癥研究小組和法國兒童腫瘤學(xué)會的235例ALCL患者中，確定縱隔受累、肺、肝、脾受累和皮膚受累為不良預(yù)后因素。出現(xiàn)這3種不利因素之一的患者五年EFS為61%，而沒有這3種不利因素的患者五年EFS為89%。但截至2013年，沒有研究能夠一致證實(shí)哪種臨床因素是確切的預(yù)后不良因素［4］。本篇研究對以往的此類研究進(jìn)行Meta定量分析，初步證實(shí)皮膚侵犯是兒童和青少年ALCL的預(yù)后不良因素之一。

3.5 免疫表型和兒童及青少年ALCL預(yù)后的關(guān)系

ALCL除了表達(dá)CD30，約70%的患者還表達(dá)CD2、CD4和CD5，大約2/3患者CD43為陽性，但CD8常為陰性。同時(shí)，ALCL腫瘤細(xì)胞不同程度地表達(dá)CD45和CD45RO，并強(qiáng)烈表達(dá)CD25［4］。在75%以上的病例中CD3表達(dá)為陰性［40］。由于相關(guān)文獻(xiàn)較少，本文中納入3篇異質(zhì)性小的研究進(jìn)行Meta定量分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即CD3表達(dá)是ALCL患者預(yù)后的不良因素。另外，根據(jù)ABRAMOV等［30］報(bào)道，在包括臨床危險(xiǎn)因素、組織學(xué)亞型和CD8表達(dá)的多因素分析中，證明CD8陽性率是不良預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。但由于數(shù)據(jù)較少，本文并未對此進(jìn)行研究。

3.6 腫瘤侵犯骨髓對兒童及青少年ALCL預(yù)后的影響本文對骨髓受累相關(guān)單因素和多因素分析研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果均提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ALCL患兒骨髓受累是重要的獨(dú)立預(yù)后不良因素，建議將此因素作為治療分層的依據(jù)。此外，骨髓標(biāo)本的檢測方法目前已有了長足的進(jìn)步，除了傳統(tǒng)的骨髓涂片或者活檢（僅能發(fā)現(xiàn)不到15%的陽性病例）［25］，微小殘留病變（minimal residual disease，MRD）和微小播散病變（minimal disseminated disease，MDD）的定量檢測均成為ALCL骨髓受累靈敏度高且具有特異性的檢測方法，尤其是NPM-ALK基因定量檢測的應(yīng)用，研究表明，MDD對ALCL患者的預(yù)后影響可以得到證實(shí)，且血液的檢測值甚至可以代替骨髓［30］。

3.7 其他因素和兒童及青少年ALCL預(yù)后的關(guān)系和ALCL免疫學(xué)研究進(jìn)展除本文中所列舉的預(yù)后因素外，還有一些其他與ALCL預(yù)后相關(guān)的因素被研究者所關(guān)注，PASQUALINI等［41］研究認(rèn)為噬血細(xì)胞綜合征（HPS）似乎對ALCL治療中兒童的五年生存率等預(yù)后指標(biāo)沒有顯著影響。

此外有研究認(rèn)為，針對ALK蛋白的免疫反應(yīng)（即抗ALK抗體滴度）似乎與較低的臨床分期和預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但與OS無關(guān)［42］。2000年P(guān)ULFORD等［43］檢測到ALK陽性的ALCL患者血漿中循環(huán)的ALK抗體。MUSSOLIN等［44］研究了兒童ALK陽性的ALCL患者，發(fā)現(xiàn)雖然在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著，但患者治療前后ALK抗體滴度越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低。近期的一項(xiàng)研究對122例兒童NPM-ALK陽性ALCL患者在標(biāo)準(zhǔn)化療期間的ALK的抗體效價(jià)進(jìn)行了系統(tǒng)分析，認(rèn)為ALK抗體滴度的測量可作為風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)后參數(shù)或代用指標(biāo)，體內(nèi)ALK的抗體滴度較高的ALCL患者復(fù)發(fā)率較低，可以認(rèn)為是ALCL的預(yù)后保護(hù)因素［45］。關(guān)于ALK抗體滴度的預(yù)后因素，由于缺乏可應(yīng)用的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在本文中未做定量分析。

3.8 局限性本研究仍然有不可避免的局限性，如Meta分析的異質(zhì)性。由于該疾病較為少見，納入的研究有限，數(shù)據(jù)不是很充分，對于異質(zhì)性較大的因素難以分析來源；同時(shí)回顧性研究都無可避免地存有混雜偏倚，這些偏倚很可能是造成各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性存在的原因。