溫針灸對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)超聲表現(xiàn)及血清 CCL19、ANGPTL2的影響

阮玲娟,楊筱緋,陳春燕

(浙江省安吉縣人民醫(yī)院,湖州 313300)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性自身免疫性疾病,病變主要累及四肢中小關(guān)節(jié),以進(jìn)展性的滑膜炎、血管翳形成、骨和軟骨破壞為主要病理改變,以對(duì)稱性的多關(guān)節(jié)腫痛、變形、功能受限等為主要臨床表現(xiàn)[1-2]。該病致殘率高,若病情控制不佳,發(fā)展到后期會(huì)因嚴(yán)重的骨質(zhì)破壞導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失,摧殘患者身心健康,極大影響患者生活質(zhì)量[3]。非甾體抗炎藥可快速消除關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng),減輕患者痛苦,但不能延緩疾病進(jìn)展,且藥物的胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、心血管事件風(fēng)險(xiǎn)不可避免[4];抗風(fēng)濕藥是治療 RA的核心用藥,可抑制免疫反應(yīng),延緩關(guān)節(jié)破壞、骨侵蝕的進(jìn)展,但起效較慢,確診后需及早使用、長(zhǎng)期維持治療[5];生物制劑療效顯著,但價(jià)格昂貴,患者依從性較低,并有嚴(yán)格的禁忌證,會(huì)誘發(fā)、加重其他免疫疾病[6]。近年來,針刺、艾灸在治療 RA方面取得滿意療效,發(fā)揮扶正祛邪、活血通絡(luò)作用,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,抑制炎癥反應(yīng),改善 RA患者臨床癥狀及生活質(zhì)量[7-8]。故本研究采用溫針灸治療RA,觀察其對(duì)關(guān)節(jié)超聲表現(xiàn)及血清趨化因子配體19(C-C motif chemokine ligand 19, CCL19)、血管生成素樣蛋白 2(angiopoietin like protein 2, ANGPTL2)的影響,報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年3月至2020年9月浙江省安吉縣人民醫(yī)院就診的70例RA患者,以隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組、觀察組,每組35例。對(duì)照組因工作、交通原因脫落4例;觀察組因工作原因脫落2例。最終納入分析對(duì)照組31例,觀察組33例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)》[9]制定RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]寒濕痹阻證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥為關(guān)節(jié)冷痛,晨僵、屈伸不利;次癥為陰雨天加重,舌淡苔白,脈弦緊。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡 18～70歲;③神志清楚;④依從性好,簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①晚期重度RA;②伴有其他免疫疾病;③妊娠、哺乳期婦女;④伴有嚴(yán)重的心、腦血管等系統(tǒng)疾病;⑤對(duì)相關(guān)藥物過敏。

1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

①出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或自行退出;②患者自行接受其他治療;③臨床資料缺失。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組

口服甲氨蝶呤(上海信誼藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H31020644)10 mg,每周 1次;服用甲氨蝶呤 24 h后,口服葉酸(天津力生制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H12020215)10 mg,每周1次。共治療12周。

2.2 觀察組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上予溫針灸治療。取合谷、腎俞、足三里及阿是穴(1～2個(gè))?；颊呷⊙雠P位,常規(guī)消毒后,以0.30 mm×40 mm毫針直刺合谷、足三里及阿是穴,合谷、足三里針刺深度 20～25 mm,阿是穴根據(jù)具體部位針刺合適深度;行提插捻轉(zhuǎn)手法,得氣后將長(zhǎng)約15 mm艾段置于針柄,每穴2壯,留針30 min;后患者調(diào)整至俯臥位,以 0.30 mm×40 mm毫針直刺腎俞,深度20～25 mm,行提插捻轉(zhuǎn)手法,得氣后將長(zhǎng)約15 mm艾段置于針柄,每穴2壯,留針30 min。每周治療5次。共治療12周。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 關(guān)節(jié)壓痛、腫脹個(gè)數(shù)及晨僵時(shí)間

治療前后比較兩組關(guān)節(jié)壓痛、腫脹個(gè)數(shù)及晨僵時(shí)間。

3.1.2 疾病活動(dòng)性評(píng)分(disease activity score-28,DAS28)[11]

治療前后以 DAS28評(píng)估兩組患者疾病活動(dòng)性。DAS28分?jǐn)?shù)越高,表示疾病活動(dòng)度越高。

3.1.3 常規(guī)檢驗(yàn)指標(biāo)

比較兩組患者治療前后血清紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)的變化。

3.1.4 關(guān)節(jié)超聲表現(xiàn)[12]

治療前后采用多普勒超聲診斷儀掃查患者腕關(guān)節(jié),比較腕關(guān)節(jié)滑膜厚度及血流信號(hào)。血流信號(hào)分級(jí)為 0級(jí),正常;Ⅰ級(jí),單一血管信號(hào);Ⅱ級(jí),融合的血管信號(hào)不超過1/2區(qū)域;Ⅲ級(jí),融合的血管信號(hào)超過1/2區(qū)域。

3.1.5 血清CCL19、ANGPTL2水平

治療前后,抽患者3～5 mL靜脈血,以酶聯(lián)法檢測(cè)CCL19、ANGPTL2水平。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)[10]

顯效:關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間明顯改善,ESR與CRP明顯改善或接近正常。

有效:關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間有所好轉(zhuǎn),ESR或CRP有改善。

無效:關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間無好轉(zhuǎn),ESR、CRP均不在正常值范圍內(nèi)。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn);符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗(yàn);等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

觀察組的總有效率為90.9%,高于對(duì)照組的64.5%(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間比較

治療前,兩組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間均減少(P＜0.05),觀察組少于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間比較 (±s)

表3 兩組治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(個(gè)) 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(個(gè)) 晨僵時(shí)間(min)對(duì)照組 31 治療前 11.74±2.82 8.38±3.30 95.67±43.38治療后images/BZ_82_1348_2948_1367_2997.png6.61±2.34images/BZ_82_1724_2948_1743_2997.png5.48±2.27images/BZ_82_2138_2948_2156_2997.png70.84±27.63觀察組 33 治療前 10.42±3.69 8.87±2.72 104.94±46.81治療后images/BZ_82_1348_3092_1385_3141.png4.15±1.71images/BZ_82_1724_3092_1762_3141.png3.09±2.01images/BZ_82_2138_3092_2175_3141.png37.82±15.50

3.4.3 兩組治療前后DAS28評(píng)分比較

治療前,兩組DAS28評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組DAS28評(píng)分均降低(P＜0.05),觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后DAS28評(píng)分比較 (±s,分)

表4 兩組治療前后DAS28評(píng)分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 DAS28對(duì)照組 31 治療前 6.72±0.46治療后images/BZ_83_1115_726_1134_775.png5.58±0.35觀察組 33 治療前 6.66±0.49治療后images/BZ_83_1115_870_1153_919.png4.26±0.57

3.4.4 兩組治療前后血清ESR、CRP水平比較

治療前,兩組血清ESR、CRP水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組血清ESR、CRP水平均降低(P＜0.05),觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清ESR、CRP水平比較 (±s)

表5 兩組治療前后血清ESR、CRP水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 ESR(mm/h) CRP(mg/L)對(duì)照組 31 治療前 76.20±25.71 41.81±16.68治療后images/BZ_83_1886_583_1904_632.png61.23±20.66images/BZ_83_2171_583_2190_632.png27.94±9.85觀察組 33 治療前 79.05±30.67 39.58±15.70治療后images/BZ_83_1886_727_1923_776.png26.41±11.83images/BZ_83_2171_727_2209_776.png18.22±6.41

3.4.5 兩組治療前后腕關(guān)節(jié)滑膜厚度、滑膜血流信號(hào)分級(jí)比較

治療前,兩組腕關(guān)節(jié)滑膜厚度及血流信號(hào)分級(jí),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組腕關(guān)節(jié)滑膜厚度均減小(P＜0.05),觀察組小于對(duì)照組(P＜0.05);對(duì)照組滑膜血流無明顯變化(P＞0.05),觀察組滑膜血流改善(P＜0.05),且優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療前后腕關(guān)節(jié)滑膜厚度、滑膜血流信號(hào)分級(jí)比較

3.4.6 兩組治療前后血清CCL19、ANGPTL2水平比較

治療前,兩組血清CCL19、ANGPTL2水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組血清 CCL19、ANGPTL2水平均降低(P＜0.05),觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表7。

表7 兩組治療前后血清CCL19、ANGPTL2水平比較(±s)

表7 兩組治療前后血清CCL19、ANGPTL2水平比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間images/BZ_83_728_2455_859_2504.pngCCL19images/BZ_83_1052_2455_1183_2504.pngANGPTL2對(duì)照組 31 治療前 770.16±268.01 5.74±0.98治療后images/BZ_83_857_2599_875_2648.png591.62±258.76images/BZ_83_1132_2599_1151_2648.png4.71±0.92觀察組 33 治療前 810.18±326.41 5.92±1.23治療后images/BZ_83_857_2743_894_2792.png470.42±195.46images/BZ_83_1132_2743_1169_2792.png3.61±0.69

4 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是非單一致病因素引起、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的免疫系統(tǒng)疾病,與遺傳、環(huán)境、激素水平、免疫等因素相關(guān),其中,免疫紊亂是 RA主要的發(fā)病機(jī)制[13]。甲氨蝶呤是改善病情抗風(fēng)濕藥的代表,為治療RA的首選藥物,具有抗炎、免疫抑制作用,可抑制滑膜細(xì)胞增生、血管翳形成,減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),阻止軟骨、骨的破壞,長(zhǎng)期使用可使病情得到控制,改善長(zhǎng)期預(yù)后[14]。但甲氨蝶呤的胃腸道反應(yīng)較大,需隔日服用葉酸以預(yù)防、減輕其副作用,減少由甲氨蝶呤不良反應(yīng)帶來的停藥可能性[15]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,患者素體正氣不足,肝腎氣血虧虛,筋脈失養(yǎng),風(fēng)寒濕熱等外邪乘虛而入,侵髓、入骨、傷筋,致筋脈拘急,筋骨攣痛,日久則氣血津液不通,痰瘀互結(jié),故疾病反復(fù)不愈、關(guān)節(jié)腫大變形[16]。王建等[17]對(duì)北京、安徽、上海、廣東、浙江等地的1602例RA患者進(jìn)行橫斷面調(diào)查,分析中醫(yī)證候分布特點(diǎn),發(fā)現(xiàn)寒濕痹阻證患者占總數(shù)的 19.82%,僅次于濕熱痹阻證?？梢?寒濕痹阻證是 RA臨床常見證型,多見于急性活動(dòng)期,治療應(yīng)以散寒除濕、通絡(luò)止痛為原則。

溫針灸將針刺得氣與艾灸溫?zé)嶙饔孟嘟Y(jié)合,發(fā)揮“溫”“通”“補(bǔ)”功效,適用于寒盛濕重、經(jīng)絡(luò)壅滯之證。合谷鄰近腕、掌指關(guān)節(jié),善于調(diào)氣血、通經(jīng)絡(luò)、除痹痛;腎俞可補(bǔ)腎強(qiáng)骨、溫陽通絡(luò);足三里調(diào)補(bǔ)氣血、濡養(yǎng)筋肉。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,艾灸足三里、腎俞可減輕RA家兔模型的關(guān)節(jié)滑膜炎癥,抑制滑膜細(xì)胞分泌炎癥因子,調(diào)控核因子-κB信號(hào)通路相關(guān)分子表達(dá),從而減輕相關(guān)癥狀[18]。諸穴相配,共奏溫陽散寒除濕、舒筋通痹止痛之功。結(jié)果顯示,觀察組總有效率高于對(duì)照組,兩組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分、血清ESR和CRP水平均降低,觀察組均少于對(duì)照組。說明,在甲氨蝶呤基礎(chǔ)上,加用溫針灸可提升臨床療效,緩解RA患者臨床癥狀,改善疾病活動(dòng)度,降低ESR、CRP水平。

關(guān)節(jié)超聲可直觀量化反映病變關(guān)節(jié)滑膜增生、關(guān)節(jié)積液、軟骨及骨破壞情況,對(duì)于炎癥、骨改變的觀察較為直接、精準(zhǔn)、便捷,對(duì)RA病情進(jìn)展、活動(dòng)度監(jiān)測(cè)、療效評(píng)價(jià)較為準(zhǔn)確,優(yōu)于臨床查體及X線檢查,且操作簡(jiǎn)單、直觀、無創(chuàng)傷[19-20]。關(guān)節(jié)滑膜炎越嚴(yán)重,關(guān)節(jié)超聲探測(cè)到的血流信號(hào)就越豐富,炎癥性關(guān)節(jié)表面的滑膜增厚也越明顯[21],故本研究在治療前后對(duì)RA較易侵犯的腕關(guān)節(jié)進(jìn)行掃查,比較其關(guān)節(jié)滑膜厚度、滑膜血流信號(hào)分級(jí),以評(píng)估治療效果。結(jié)果顯示,治療后,兩組腕關(guān)節(jié)滑膜厚度均減小,觀察組小于對(duì)照組;對(duì)照組滑膜血流無明顯變化,觀察組滑膜血流改善明顯,且優(yōu)于對(duì)照組。這表明,溫針灸可減小腕關(guān)節(jié)滑膜厚度,改善滑膜血流,抑制關(guān)節(jié)滑膜炎癥。

CCL19是趨化因子家族重要的一員,在RA患者關(guān)節(jié)液中的表達(dá)明顯升高[22-23],可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌白介素 8,并誘導(dǎo)滑膜組織成纖維細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管緊張素Ⅰ的產(chǎn)生,促進(jìn)新生血管的形成,使更多炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子聚集到病灶關(guān)節(jié),加重RA病情[24-25]。ANGPTL2是與血管生成相關(guān)的一類糖蛋白[26-27]。其作為炎癥介質(zhì)可上調(diào)白介素 6、白介素 1β等炎癥因子水平,增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞趨化活性,促進(jìn)纖維樣滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶,以參與RA炎癥反應(yīng)過程[28]。ANGPTL2在RA患者滑膜組織、血清中高表達(dá),通過增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞趨化活性,誘導(dǎo)血管翳形成[29-30]。治療后,兩組血清CCL19、ANGPTL2水平均降低,觀察組低于對(duì)照組,提示溫針灸可降低血清CCL19、ANGPTL2水平,其治療RA的機(jī)制可能與此相關(guān)。

綜上所述,溫針灸治療 RA療效顯著,可緩解患者臨床癥狀,改善疾病活動(dòng)度,降低ESR、CRP水平,減小腕關(guān)節(jié)滑膜厚度,減少腕關(guān)節(jié)滑膜血流,這可能與其降低血清CCL19、ANGPTL2水平有關(guān)。