從瘀熱辨證治療早發(fā)性卵巢功能不全療效觀察

孫紅燕，孫 莉，施巨芳，劉春麗，梁志超，楊 慧，董士霞

(1. 石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050000；2. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第980醫(yī)院，河北 石家莊 050000；3. 河北省第七人民醫(yī)院，河北 定州 073000；4. 石家莊市裕華區(qū)東苑街道辦事處社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，河北 石家莊 050000)

現(xiàn)代女性受生活作息不規(guī)律、工作壓力大等因素影響，常會(huì)引起卵巢功能降低，致使卵巢早衰(POF)發(fā)生率逐年遞增。近年來隨著臨床對POF逐漸深入研究，發(fā)現(xiàn)POF發(fā)病時(shí)已處于卵巢功能衰竭的終末期，遂根據(jù)年齡、性激素水平、生育能力、月經(jīng)情況及相關(guān)癥狀等提出早發(fā)性卵巢功能不全(POI)概念，臨床針對POI強(qiáng)調(diào)早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，以保護(hù)卵巢功能[1]。目前，臨床主要以激素替代等療法治療，但藥物不良反應(yīng)較大，且對適用人群也有限制。中醫(yī)認(rèn)為POI的發(fā)生主要以腎虛為主，且與肝臟密切相關(guān)，其中氣血虧虛、血瘀為其致病因素，同時(shí)考慮病程日久，久病必瘀，且瘀久易化熱，因此治療應(yīng)以補(bǔ)腎柔肝活血治療為主，兼顧清熱化瘀[2]。中醫(yī)針刺治療POF有助于調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，增加子宮內(nèi)膜厚度，抑制促卵泡生成素(FSH)水平升高，改善卵巢功能和低雌激素癥狀[3]，但對于POI治療的報(bào)道相對較少。為進(jìn)一步分析中醫(yī)療法治療POI的作用，本研究觀察了從瘀熱辨證采用針刺+自擬清熱化瘀湯治療POI患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合《早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識(2017)》[4]、歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)指南《女性過早卵巢功能不全的管理》[5]中POI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查確診，月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)≥4個(gè)月，至少2次檢查且2次檢查間隔4周以上，血清FSH>25 IU/L和(或)雌二醇(E2)<25 pg/mL，黃體生成素(LH)可正常或升高。②中醫(yī)辨證符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中肝腎陰虛兼有血瘀證、血熱證。主癥：月經(jīng)后期或閉經(jīng)，經(jīng)期縮短，經(jīng)量減少；次癥：若兼有血瘀證，可見經(jīng)血色紫有塊，小腹或少腹固定性疼痛，口干不欲飲，下腹部腫塊，舌質(zhì)紫黯或有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈沉弦或沉澀；兼有血熱證，可見經(jīng)血色紫紅質(zhì)稠，或有血塊，口干發(fā)熱，渴喜冷飲，心胸?zé)?，小便黃赤，大便秘結(jié)，舌質(zhì)紅，苔黃，脈滑數(shù)。③年齡16～39歲。④月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)時(shí)間3～22個(gè)月。⑤彩超提示無其他器質(zhì)性病變，且提示無明顯優(yōu)勢卵泡。⑥有完整子宮、希望有周期性月經(jīng)樣出血。⑦患者均簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴嚴(yán)重心肝腎功能障礙、免疫功能障礙、甲狀腺功能異常、活動(dòng)性出血或血栓栓塞性疾病者；②近3個(gè)月內(nèi)使用激素藥物治療者，或存在激素治療禁忌證者；③有腹部、盆腔、子宮及附件手術(shù)治療史者；④對本研究用藥存在嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者；⑤針刺皮膚部位存在炎癥、破潰者；⑥哺乳期婦女；⑦先天性生殖器官發(fā)育異常，或者后天器質(zhì)性疾病及損傷、腫瘤、染色體異常、全身性疾病等導(dǎo)致的原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)者；⑧下丘腦性閉經(jīng)、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、高雄激素血癥、Asherman綜合征等其他病因所致的月經(jīng)異常者；⑨已知或可疑妊娠及原因不明陰道出血者；性激素依賴性惡性腫瘤者。

1.3一般資料 納入2020年4月—2021年1月石家莊市中醫(yī)院、解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第980醫(yī)院、河北省第七人民醫(yī)院婦科收治的92例POI患者，將上述病例隨機(jī)分為2組：對照組46例，年齡16～35(25.4±2.1)歲，病程3～20(13.32±2.93)個(gè)月。觀察組46例，年齡17～39(29.9±2.1)歲，病程6～22(11.69±2.19)個(gè)月。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》及相關(guān)倫理要求。

1.4治療方法

1.4.1對照組 予以芬嗎通(Abbott B.V.，注冊證號H20150346，規(guī)格：雌二醇片含雌二醇1 mg，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg)治療，前14 d每日口服雌二醇片1片，后14 d每日口服雌二醇地屈孕酮片1片，28 d為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.4.2觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上予以中醫(yī)綜合療法治療。①中藥內(nèi)服。自擬清熱化瘀湯組方：桃仁10 g、紅花10 g、赤芍12 g、白芍12 g、當(dāng)歸15 g、川芎12 g、生地黃15 g、卷柏15 g、鹿角2 g、紫河車1 g、鹿茸1 g、生黃芪15 g、茯苓15 g、酒萸肉9 g、五味子9 g、北沙參15 g、丹參12 g、甘草6 g。統(tǒng)一由石家莊市中醫(yī)院煎制，每日1劑，分早晚溫服。②針刺治療。取穴：關(guān)元、水道、中極、子宮、足三里、三陰交、氣海、太溪、太沖、公孫、陰陵泉、神門、合谷。施針治法：每次取穴5～6個(gè)腧穴，碘伏消毒針刺穴位，采用瀉法、捻轉(zhuǎn)加震顫手法，得氣后留針20 min，每周2次。28 d為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程，治療期間如有月經(jīng)來潮，需暫停中藥及針灸治療。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效 根據(jù)第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評定臨床療效。臨床痊愈：癥狀及體征均消失，月經(jīng)和性激素水平恢復(fù)正常，中醫(yī)癥狀積分減少≥90%；顯效：主要癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)或消失，月經(jīng)接近正?；蛲Ｋ幒?個(gè)月內(nèi)能自動(dòng)月經(jīng)來潮，性激素水平明顯改善，中醫(yī)癥狀積分減少70%～89%；有效：癥狀及體征有所改善，月經(jīng)有所改善或改善不顯，性激素檢測未恢復(fù)正常，中醫(yī)癥狀積分減少30%～69%；無效：癥狀及體征、月經(jīng)、性激素等均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情加重，中醫(yī)癥狀積分減少<30%?？傆行?臨床痊愈率+顯效率+有效率。

1.5.2圍絕經(jīng)期癥狀 分別于治療前及治療12周后采用Kupperman量表評估圍絕經(jīng)期癥狀，該量表包含13個(gè)項(xiàng)目，總分0～63分，得分越高提示癥狀越重。

1.5.3血清指標(biāo) 分別于治療前及治療12周，在月經(jīng)周期的第2～4天(閉經(jīng)者可選擇任意一天)，取空腹?fàn)顟B(tài)下的肘部靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清FSH、E2及抗苗勒管激素(AMH)水平。

1.5.4超聲檢查 分別于治療前及治療12周后，在月經(jīng)干凈3 d內(nèi)(閉經(jīng)者可選擇任意一天)，測量雙側(cè)卵巢體積(卵巢體積=長徑×橫徑×前后徑×π/6)，計(jì)數(shù)竇卵泡數(shù)(取雙側(cè)卵巢竇卵泡個(gè)數(shù)的平均值)。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療3個(gè)療程后，觀察組總有效率為89.1%，明顯高于對照組的71.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組早發(fā)性卵巢功能不全患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.22組圍絕經(jīng)期癥狀比較 治療前2組患者Kupperman評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者Kupperman評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組顯著低于同期對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組早發(fā)性卵巢功能不全患者治療前后Kupperman評分比較分)

2.32組血清指標(biāo)比較 治療前2組患者FSH、E2、AMH水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組FSH水平均明顯降低，E2、AMH水平均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于同期對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組早發(fā)性卵巢功能不全患者治療前后血清指標(biāo)比較

2.42組超聲指標(biāo)比較 治療前2組患者雙側(cè)卵巢體積、竇卵泡數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組雙側(cè)卵巢體積、竇卵泡數(shù)均顯著提高(P均<0.05)，且觀察組均顯著高于同期對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組早發(fā)性卵巢功能不全患者治療前后超聲指標(biāo)比較

3 討 論

POI是2016年歐洲ESHRE從POF變遷而來，該病使女性過早進(jìn)入雌激素缺乏狀態(tài)，且該狀態(tài)屬于一種不可逆的、慢性進(jìn)行性的，若未及時(shí)治療，往往可于1～6年內(nèi)進(jìn)展為POF，且與自然絕經(jīng)相比，POI患者發(fā)生骨質(zhì)疏松及心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，生活質(zhì)量下降更加明顯，嚴(yán)重影響女性的生育及身心健康。目前，臨床對于該病尚無特效治療方案，臨床多采用激素替代療法建立人工月經(jīng)周期，以達(dá)到恢復(fù)正常月經(jīng)周期，改善由低雌激素水平引起的其他相關(guān)疾病的目的，但外源性激素通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢功能軸，以暫時(shí)調(diào)理性激素水平，改善月經(jīng)狀況，促進(jìn)卵泡發(fā)育及排出，一旦中斷治療，則會(huì)再次引起性激素紊亂，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，且長期應(yīng)用激素治療，不良反應(yīng)較多，還會(huì)增加發(fā)生子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、卵巢癌等疾病的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。

中醫(yī)根據(jù)POI臨床表現(xiàn)將其歸為“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”“年未老經(jīng)水?dāng)唷薄把荨钡确懂?。因月?jīng)依賴腎氣的化生而行，腎虛腎虧血少，使沖任氣血不足，血海虧空，月經(jīng)無以滋養(yǎng)而日漸干枯；肝主疏泄，若肝臟功能失調(diào)，使氣血失和，血行受阻，沖任不調(diào)，胞宮無氣血濡養(yǎng)而不榮，導(dǎo)致月經(jīng)之血不能下注，加之腎精肝血相互影響，故肝血虧虛則腎精亦不足；長久患病會(huì)耗傷氣血，使氣血運(yùn)行遲滯，而易引起血瘀。同時(shí)瘀血又會(huì)阻滯沖任胞宮，亦會(huì)引起閉經(jīng)；此外，瘀久化熱，引動(dòng)相火，灼耗腎陰，使癸水進(jìn)一步衰少，加之肝血不足，郁而化火，損傷陰津陰液，使陰血虧虛，血海不能充盈，血液不能正常輸布沖任胞宮，導(dǎo)致經(jīng)水不應(yīng)時(shí)而至，甚至經(jīng)閉不行[11-14]。因此臨床治療應(yīng)以補(bǔ)腎柔肝活血、清熱化瘀為原則。

本研究采用自擬清熱化瘀湯輔助治療，該組方中的生地黃可治諸經(jīng)血熱，既能清熱涼血、滋陰清熱，又可補(bǔ)腎陰，滋陰血；當(dāng)歸為血中圣藥，亦為調(diào)經(jīng)要藥，可補(bǔ)血通經(jīng)、調(diào)理沖任；白芍為血中血藥，亦為陰分藥，能養(yǎng)血斂陰；川芎為血中氣藥，活血行氣,用于瘀血阻滯各種病癥，又入血分，下行可達(dá)血海；丹參能活血化瘀，調(diào)經(jīng)止痛；生黃芪補(bǔ)益氣血；赤芍活血行氣；茯苓利水滲濕，健脾寧心；卷柏、紅花可活血通經(jīng)，散瘀止痛；鹿角溫腎陽，行氣血；桃仁苦以泄滯血，甘以生新血，能活血祛瘀，且可行血，又去血中之熱；紫河車大補(bǔ)元?dú)?，理血分，又可補(bǔ)氣、養(yǎng)血、益精；鹿茸生精補(bǔ)髓，養(yǎng)血益陽；酒萸肉補(bǔ)益肝腎，逐寒濕痹；五味子攝氣歸元，又可補(bǔ)腎，除熱氣；北沙參補(bǔ)肺陰，清肺火；甘草可調(diào)和諸藥。全方配伍共奏補(bǔ)肝益腎、活血通絡(luò)、清熱化瘀之效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，生地黃的有效成分具有雌激素樣作用，可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢功能軸，增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能，有助于提高E2水平，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，以保護(hù)卵巢功能[15]；酒萸肉、紫河車、鹿角、鹿茸的有效成分可促進(jìn)子宮發(fā)育，提高垂體對促性腺激素釋放激素的敏感性，以平衡性激素水平，促進(jìn)卵泡發(fā)育[16]；川芎、赤芍、桃仁可抑制血小板和纖維蛋白聚集，降低血管阻力和血液黏稠度，促進(jìn)血液循環(huán)，且具有抗氧化等功效[17]；當(dāng)歸、黃芪具有促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖、增強(qiáng)造血功能的作用，并可改善免疫功能，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌代謝，促進(jìn)E2分泌，改善卵巢功能，同時(shí)對子宮平滑肌具有興奮及抑制的雙向調(diào)節(jié)作用[18]。

POI主要因肝腎虧虛，使沖任失調(diào)，加之久病必瘀，瘀久化熱，故此針刺治療POI應(yīng)以疏肝補(bǔ)腎、瀉熱化瘀、調(diào)理沖任為主。本研究在中醫(yī)針刺配合治療中選任脈、足少陰腎經(jīng)腧穴為主，其中關(guān)元為任脈和足三陰經(jīng)交會(huì)穴，可調(diào)脾腎，理沖任，針刺可補(bǔ)肝益腎，理氣和血；太溪為腎經(jīng)經(jīng)水的傳輸之處，可滋腎陰，清虛熱；足三里、三陰交為脾胃經(jīng)穴，針刺可調(diào)理脾胃；子宮穴為奇穴，具有活血調(diào)經(jīng)之效；中極、氣海屬任脈，針刺可培補(bǔ)元?dú)?，益腎固精，生發(fā)陽氣；水道屬足陽明胃經(jīng)，可傳輸胃經(jīng)的地部經(jīng)水；太沖是足厥陰肝經(jīng)上的重要穴道之一，可疏肝理氣；公孫為足太陰之絡(luò)穴，八脈交會(huì)穴之一，通沖脈，可聯(lián)絡(luò)脾胃二經(jīng)各部氣血；陰陵泉屬足太陰脾經(jīng)，為脾經(jīng)之合穴，善于調(diào)節(jié)脾腎的功能；神門可補(bǔ)益心氣；合谷能宣泄氣中之熱，宣通氣血。諸穴相配，使腎精充足，調(diào)肝理氣，清熱化瘀，以疏通局部經(jīng)氣，調(diào)暢沖任，濡養(yǎng)胞宮，恢復(fù)經(jīng)水?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，針刺上述腧穴可通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，抑制下丘腦分泌GnRH、FSH，調(diào)節(jié)FSH/E2平衡，且可改善卵巢局部內(nèi)環(huán)境、促進(jìn)卵子發(fā)育、成熟、排卵，利于改善臨床癥狀[19-20]。

隨著POI患者卵巢功能的波動(dòng)，常伴有絕經(jīng)期癥狀，Kupperman評分是目前國際上通用的評估圍絕經(jīng)期癥狀的量表，通過該量表可評估POI患者癥狀及卵巢功能[21]。POI患者因卵巢對垂體釋放的促性腺激素的低反應(yīng)，使FSH代償升高，基礎(chǔ)E2水平因卵巢功能紊亂出現(xiàn)代償性降低，因此臨床通過評估FSH、E2的變化，可評估卵巢功能變化[22]。AMH由竇前卵泡和竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，可抑制卵巢顆粒細(xì)胞上黃體生成激素受體及黃體酮的生物合成，調(diào)節(jié)卵子的發(fā)生及細(xì)胞的減數(shù)分裂，抑制顆粒細(xì)胞增殖和卵泡成熟，對成熟卵泡的選擇有重要作用，是評估卵巢功能的重要指標(biāo)[23]；竇卵泡數(shù)是通過陰道超聲測量的直徑在2～10 mm的所有小竇卵泡的計(jì)數(shù)，可用于評估卵巢儲(chǔ)存功能，且竇卵泡數(shù)和獲卵數(shù)有線性相關(guān)性，竇卵泡數(shù)越多，促排卵可以獲得的卵子數(shù)目越多[24]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率及治療后E2、AMH水平及雙側(cè)卵巢體積、竇卵泡數(shù)均高于對照組，治療后Kupperman評分、FSH均低于對照組。提示相較于常規(guī)激素替代療法，聯(lián)合應(yīng)用自擬清熱化瘀湯和針刺治療POI能獲得滿意的臨床療效，有助于改善臨床癥狀，并可調(diào)節(jié)性激素水平，利于增加雙側(cè)卵巢體積，促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟及排卵。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。