選擇性頸淋巴清掃術(shù)對早期口腔鱗狀細胞癌患者5年生存率的影響

葛少文， 廖圣愷， 展昭均， 李孝亮， 耿琳雅， 周琦

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院口腔科，安徽 蚌埠（233000）； 2.懷遠縣中醫(yī)院口腔科，安徽 蚌埠（233000）

口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）約占口腔惡性腫瘤的90%［1］。早期OSCC（cT1?2N0M0）有20%以上的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率［2］，一直以來，對早期OSCC 患者是否在原發(fā)灶切除時行同期選擇性頸淋巴清掃術(shù)（elective neck dissec?tion，END）存在爭論。END 給約70%的無轉(zhuǎn)移患者增加不必要的手術(shù)壓力和術(shù)后并發(fā)癥［3］，而頸部觀察隨訪（neck observation and follow?up，NOF）可能導(dǎo)致晚期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加。在無法術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的現(xiàn)狀下，既要提高生存率，又要減少因手術(shù)對機體造成的損傷，需要做好頸淋巴清掃術(shù)的評估。本研究對早期OSCC 進行回顧性分析，比較END 和NOF 對早期OSCC 患者5 年生存率的影響，進一步比較分析不同組織病理學(xué)特征下兩種頸部處理方案5 年生存率，為早期的OSCC 選擇性頸淋巴清掃術(shù)的合理決策提供臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選取2014 年1 月至2016 年5 月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院口腔科行手術(shù)治療的早期OSCC 患者（cT1?2N0M0）100 例，其中男60 例（60.0%），女40例（40.0%），年齡范圍19～85 歲，中位數(shù)年齡為62.5 歲。腫瘤部位：舌44 例，牙齦17 例，頰黏膜17例，口底14 例，腭部8 例。T1 期54 例，T2 期46 例。病理高分化55 例，中分化37 例，低分化8 例。

所有患者依據(jù)第八版AJCC/UICC 重新進行pT分期，患者入選標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)OSCC；②經(jīng)觸診、影像學(xué)檢查臨床診斷為cN0；③腫瘤最大徑不超過4 cm或浸潤深度（depth of invasion，DOI）< 10 mm；④擴大切除術(shù)后切緣冰凍結(jié)果為陰性；⑤術(shù)前未行放化療等輔助治療；⑥病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有其他惡性腫瘤病史；②有遠處轉(zhuǎn)移；③基礎(chǔ)疾病較多無法耐受手術(shù)；④標(biāo)本DOI 無法測量。

1.2 治療方法

根據(jù)手術(shù)方式對納入的100 例早期OSCC 分為2 組：END 組（61 例）和NOF 組（39 例）。所有患者行病灶擴大切除，END 組同期行選擇性頸淋巴清掃術(shù)，頸淋巴清掃術(shù)范圍為同側(cè)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)。NOF 組患者頸部觀察隨訪。原發(fā)灶術(shù)區(qū)組織缺損較小者直接拉攏縫合或鄰近瓣組織轉(zhuǎn)移，較大者采用游離皮瓣移植。術(shù)后1、3、6、12 個月復(fù)查，以后每年復(fù)查1～2 次，術(shù)區(qū)及頸部淋巴結(jié)情況主要依靠觸診及影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況時，及時行原發(fā)灶再次手術(shù)或根治性頸淋巴清掃術(shù)，并輔助放療或放化療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

根據(jù)隨訪結(jié)果對患者的臨床資料、5 年生存率進行回顧性分析。采用卡方檢驗比較END 組與NOF 組臨床特征的差異，檢驗數(shù)據(jù)的可比性。卡方檢驗比較NOF 組頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、END 組頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)（二次轉(zhuǎn)移）率，對pT 分期、病理分級、DOI 等組織病理學(xué)特征進一步分層，采用Ka?plan?Meier 法生成生存曲線，采用log?rank 檢驗分析兩種頸部處理方案5 年生存率的差異，P＜0.05 有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料

兩組患者性別、年齡、腫瘤部位、病理分級、T分期、DOI 等特征的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），本組研究對象存在良好的可比性（表1）。

表1 END 組、NOF 組OSCC 患者臨床及病理特征Table 1 Clinical and pathological features of OSCC patients in END group and NOF groupn（%）

2.2 兩組生存情況比較

NOF 組中，在隨訪期間有12 例患者出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為30.8%（12/39），均為同側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且均位于Ⅰ～Ⅲ區(qū)，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的時間為術(shù)后4～20 個月，平均為12.7 個月，該12 例患者頸部淋巴結(jié)后期均補充行治療性頸淋巴清掃術(shù)，3例存活時間達到5 年；12 例隨訪期內(nèi)出現(xiàn)死亡結(jié)局：頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移死亡9 例（9/11），1 例頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移+局部復(fù)發(fā)死亡，2 例其他原因死亡。

END 組，有6 例出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)二次轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率為9.8%，其中4 例患者首次頸淋巴清掃術(shù)淋巴結(jié)病理結(jié)果為陰性，二次根治性頸淋巴清掃術(shù)后，2 例存活時間達到5 年；隨訪期內(nèi)出現(xiàn)死亡結(jié)局8 例：頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移死亡3 例，1 例遠處肺轉(zhuǎn)移，1 例局部復(fù)發(fā)死亡，1 例頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移+局部復(fù)發(fā)死亡，2 例其他原因死亡。

NOF 組頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著高于END 組頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率（χ2＝7.063，P＝0.009）（表2）。

表2 END 組、NOF 組OSCC 患者隨訪生存情況Table 2 Survival of OSCC patients in END group and NOF group during follow?up periodn

2.3 選擇性頸淋巴清掃術(shù)與頸部觀察隨訪的兩組OSCC 患者的生存率比較

兩組OSCC 患者的生存率及生存曲線如表3 和圖1 所示，END 組5 年總體生存率86.9%高于NOF組69.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.028）。

表3 END 組、NOF 組OSCC 患者不同組織病理學(xué)特征下生存率比較Table 3 Comparison of 5?year survival rates of OSCC patients with different histopathological features in END group and NOF group %

按pT 分期分層后，pT1 期END 組與NOF 組的5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.098）；pT2 期END 組的5 年生存率75.8%高于NOF 組44.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.020）。

按病理分化程度分層后，高分化病理，END 組與NOF 組的5 年生存率無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.666）；中低分化病理，END 組5 年生存率為80.0%，高于NOF 組42.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.013）。

按DOI 分層后，DOI ≤5 mm，END 組與NOF 組5 年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.113）；5 mm

3 討 論

早期OSCC 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的術(shù)前確診主要依靠臨床觸診、B 超、CT 及MRI，目前的檢查手段較易漏診。當(dāng)前國內(nèi)外頭頸外科醫(yī)生在是否同期選擇頸淋巴清掃術(shù)問題上尚未達成共識［4］，美國學(xué)者曾回顧研究7 010 例口腔癌患者，約65%的T1 患者和50%的T2 患者未行頸淋巴清掃術(shù)［5］。關(guān)于選擇性頸淋巴清掃術(shù)和頸部觀察隨訪對生存率的影響，文獻報道結(jié)果亦有差異［6?7］，本研究對100 例早期OSCC 的臨床治療進行回顧分析，END 組與NOF 組的5 年生存率分別為86.9%、69.2%，有顯著性差異（P＝0.028）。為提高患者生存率，如何在早期識別出頸部轉(zhuǎn)移和何時選擇頸淋巴清掃術(shù)變得尤為重要，雖然影像學(xué)檢查技術(shù)日新月異，但早期OSCC中仍有20%～30%的頸部淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移無法發(fā)現(xiàn)［8?9］，一旦確認發(fā)生轉(zhuǎn)移，早期OSCC 的存活率將下降50%［3］。對早期OSCC 患者，如果為了提高總體生存率而激進地采取END，給OSCC 患者帶來不必要的手術(shù)損傷及術(shù)后并發(fā)癥，顯然有悖于微創(chuàng)治療理念。近年來，前哨淋巴結(jié)活檢逐漸興起，作為微創(chuàng)操作，其提高了隱匿性淋巴結(jié)的檢出率，能識別出跳躍轉(zhuǎn)移和無法預(yù)測的淋巴引流模式，甚至在病灶接近中線的病例中具有識別對側(cè)頸部淋巴結(jié)分期的優(yōu)勢［8］，長遠來看前哨淋巴結(jié)活檢必

將會成為早期口腔癌淋巴結(jié)分期的重要檢查手段，但其技術(shù)敏感性較高，尚未得到廣泛開展。

Ibrahim 等［6］在一項系統(tǒng)評價研究中報道，對早期口腔鱗狀細胞癌患者（T1?2N0M0）行選擇性頸淋巴清掃術(shù)治療在控制區(qū)域性復(fù)發(fā)和5 年生存率方面均優(yōu)于頸部觀察患者。本研究中，NOF 組轉(zhuǎn)移率和END 組的頸部復(fù)發(fā)率分別為30.8%、9.8%，差異顯著。頸部淋巴結(jié)一旦出現(xiàn)陽性結(jié)局，即使及時做了治療性頸淋巴清掃術(shù)，NOF 組仍將面臨挽救措施失效的生命威脅。近年來學(xué)者們跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，對于隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，淋巴結(jié)標(biāo)本中陽性淋巴結(jié)所占的比率可以更敏感地預(yù)測預(yù)后，高陽性淋巴結(jié)率會導(dǎo)致更高的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險［9］。

T 分期被認為是腫瘤預(yù)后和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要影響因素，但病灶是一個三維立體結(jié)構(gòu)，腫瘤直徑并不能準(zhǔn)確反映病灶累及的程度。第八版AJCC/UICC 修改增加了DOI 以更準(zhǔn)確地評估腫瘤，本研究依據(jù)此版本重新對病例進行pT 分期［10］。在隨訪期內(nèi)，pT1 組隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為10.2%，而pT2 組隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為25.5%，差異顯著。Massey 等［11］在早期OSCC 薈萃分析中得出T1 腫瘤中隱匿轉(zhuǎn)移發(fā)生率的加權(quán)平均值為11.5%，而T2腫瘤為24.5%。病灶的范圍和浸潤的深度反映了腫瘤的侵襲能力，侵襲能力越強，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率也大大增加。在本研究中，pT1 期END 組與NOF 組的5 年生存率分別為100%、90.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，臨床上最大徑不超過2 cm 的腫瘤，預(yù)后較好，采取嚴(yán)密觀察能達到預(yù)防性頸清類似的生存預(yù)后。pT2 期END 組與NOF 組的5 年生存率分別為75.8%、44.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，pT2 分期行頸淋巴清掃術(shù)，其預(yù)后顯著好于觀察組，對于此分期的病例應(yīng)積極處理頸部淋巴結(jié)。第八版AJCC/UICC 將DOI 指標(biāo)納入TNM 分期可以更好地指導(dǎo)頸淋巴清掃術(shù)的選擇。

腫瘤細胞的病理分級反映了癌細胞的侵襲能力，低分化比高分化有更高的轉(zhuǎn)移率。本研究100例患者，中低分化病理與高分化病理的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為31.8%vs.7.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Larsen 等［12］報道口腔癌中分化和低分化患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為50%、53%，而高分化患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為9%，不同分化程度的OSCC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率存在顯著差別。對于高分化病理，END組與NOF 組的5 年生存率為91.7%vs.95.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.666），高分化的隱匿性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不到20%，低于20%的轉(zhuǎn)移率采用預(yù)防性頸淋巴清掃術(shù)是不合理的［2］，過度治療帶來的機體損害要大于所獲得的治療收益，高分化者可根據(jù)病灶的情況慎重決定預(yù)防性頸部處理方案。本組中END 組的生存率略低于NOF 組，查閱病例資料發(fā)現(xiàn)END 組死亡的3 例患者，DOI 均在5 mm 以上，且頸部淋巴結(jié)證實有轉(zhuǎn)移。不同組織分化程度是否對術(shù)后生存率造成顯著影響，學(xué)者們的研究結(jié)果各不相同。Sim 等［13］研究認為組織分化程度與總生存率沒有顯著關(guān)聯(lián)，而本組研究中中低分化病理，END 組的5 年生存率顯著高于NOF 組（80.0%vs.42.1%，P＝0.013）。中低分化病理患者，頸部隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率顯著增加，且5 年生存率也明顯下降，有學(xué)者建議中低分化應(yīng)同期行預(yù)防性頸淋巴清掃術(shù)［14］。

DOI 是影響OSCC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的重要因素［15?17］，目前針對DOI 預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨界值結(jié)論尚未統(tǒng)一，4～7.25 mm 被認為是預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的閾值范圍，可作為預(yù)防性頸淋巴清掃術(shù)的指征［18?19］，有研究更傾向于主張當(dāng)DOI 超過4 mm 時進行頸淋巴清掃術(shù)［18］，其臨界值仍需進一步研究，但無論DOI 的臨界值是多少，高DOI 都與更大的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機會相關(guān)，研究表明DOI 對預(yù)后有獨立的影響作用［16，20］。本研究以第八版AJCC/UICC 為標(biāo)準(zhǔn)，將DOI 以5 mm 為界分層后，1 組END 與NOF 的5 年生存率為97.9%vs.89.7%，2 組的5 年生存率分別為46.2%vs.10.0%，差異不顯著；1 組和2 組比較，二者的5 年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明隨著腫瘤DOI 增加，患者的5 年生存率是顯著降低的。pT2 分層下END 組與NOF 組的5 年生存率是有顯著差異的。第八版T分期綜合考慮了DOI 與腫瘤大小對腫瘤預(yù)后的共同影響，早期OSCC 應(yīng)綜合考慮腫瘤大小與浸潤深度兩個指標(biāo)，更加合理地應(yīng)用選擇性頸淋巴清掃術(shù)，單純以DOI＝5 mm 或腫瘤大?。? cm 為界來決定頸清與否可能證據(jù)不足。

綜上所述，早期OSCC，選擇性頸淋巴清掃術(shù)能顯著提高頸部淋巴結(jié)控制率，并提高5 年生存率；對于腫瘤為pT2 分期（腫瘤最大徑≤2 cm，5 mm < DOI ≤10 mm或2 cm<腫瘤最大徑≤4 cm，DOI ≤10 mm）或者病理分級為中低分化者，積極行預(yù)防性頸淋巴清掃術(shù)能顯著提高患者5 年生存率。

本研究作為回顧性研究，病例選擇上可能存在著偏倚，病理資料缺乏神經(jīng)周圍浸潤、淋巴血管浸潤和包膜外擴散等詳細信息，后期還應(yīng)擴大隨訪量和隨訪時間，記錄更詳細的病理資料。

【Author contributions】Ge SW processed the research, analyzed the data, and wrote the article. Zhan ZJ, Li XL, Geng LY, Zhou Q assist?ed the research performing and data collection. Liao SK revised the arti?cle. Zhu ZS designed the study. All authors read and approved the final manuscript as submitted.