結(jié)直腸癌病人化療致口腔黏膜炎風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建與評價(jià)

趙 威，劉愛琴，林 敏

福建省腫瘤醫(yī)院，福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，福建350014

結(jié)直腸癌是第三大常見惡性腫瘤，約占新發(fā)惡性腫瘤的10%[1]?；熓墙Y(jié)直腸癌的重要治療方式之一，具有消滅微小轉(zhuǎn)移病灶、控制腫瘤生長、延長生存時(shí)間和提高生存率等作用[2]?；煶０殡S惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、骨髓抑制和口腔黏膜炎等副作用[3]?？谇火つぱ妆憩F(xiàn)為口腔黏膜出現(xiàn)不同程度的紅斑、萎縮、腫脹、疼痛和潰瘍，破壞口腔的結(jié)構(gòu)完整，限制口腔的功能(如說話和吞咽)，引起食欲減退、營養(yǎng)不良，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致化療劑量減少、中止，進(jìn)而對預(yù)后產(chǎn)生不利影響[4-5]。本研究探討結(jié)直腸癌化療病人出現(xiàn)口腔黏膜炎的高危因素，并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，為臨床醫(yī)護(hù)人員早期篩查、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選2017年8月—2020年1月于福建省腫瘤醫(yī)院治療的217例結(jié)直腸癌病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理明確為結(jié)直腸腺癌；②交流正常，隨訪可靠；③對本研究知情，自愿加入。排除標(biāo)準(zhǔn)：①化療前出現(xiàn)潰瘍、牙齦炎等；②既往頭頸部放療病史；③新輔助化療。將217例符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)病人作為建模組。將2020年3月—2020年9月48例結(jié)直腸癌化療病人作為驗(yàn)證組評估模型的預(yù)測效果。

1.2 評價(jià)指標(biāo)

化療前評估病人的口腔清潔度，口腔無食物殘?jiān)蛙浌笧榍鍧嵍娶窦墸豢谇弧?個牙位出現(xiàn)食物殘?jiān)?或軟垢為Ⅱ級，>5個牙位出現(xiàn)食物殘?jiān)?或軟垢為Ⅲ級[6]。

采用世界衛(wèi)生組織制定的口腔黏膜炎分級量表(Oral Mucositis Grading Scale，OMGS)評估口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度。該量表根據(jù)口腔黏膜的病變程度、癥狀和功能對口腔黏膜炎進(jìn)行分級。0級為無黏膜改變；1級為紅斑，伴/無疼痛；2級為紅斑、潰瘍，伴疼痛，可進(jìn)半流質(zhì)飲食；3級為潰瘍性疼痛，可進(jìn)流質(zhì)食物；4級為廣泛性黏膜炎，無法進(jìn)食，需要腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持和持續(xù)鎮(zhèn)痛[7]。

口腔黏膜炎一般在化療后3～5 d開始出現(xiàn)，在7～14 d達(dá)到高峰[8]，因此，本研究在化療后14 d評估口腔黏膜炎的發(fā)生情況。

1.3 口腔黏膜炎評估方式

醫(yī)護(hù)人員經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，掌握黏膜炎的檢查方法。檢查時(shí)，囑病人緩慢張開嘴，檢查者一手持手電筒，一手持壓舌板檢查口腔內(nèi)部(內(nèi)唇、舌面、腭和頰部)黏膜的顏色、濕潤度和病變(潰瘍、紅斑或囊腫)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 口腔黏膜炎的發(fā)生情況

對建模組病人根據(jù)是否發(fā)生口腔黏膜炎分為口腔黏膜炎組與無口腔黏膜炎組。217例病人中共有91例(41.9%)出現(xiàn)口腔黏膜炎，在化療后(6.3±1.9)d出現(xiàn)，其中1級45例，2級32例，3級14例。

2.2 口腔黏膜炎的單因素分析(見表1)

表1 不同特征的結(jié)直腸癌化療病人口腔黏膜炎發(fā)生的單因素分析 單位：例

2.3 口腔黏膜炎發(fā)生的多因素分析

將口腔黏膜炎作為因變量，單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，自變量賦值見表2。年齡、吸煙史、化療前口腔清潔度、化療方案以及化療療程是口腔黏膜炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，詳見表3。建模方程：Z=0.668×年齡+1.370×吸煙史+1.241×口腔清潔度+0.620×化療方案+0.667×化療療程-3.125。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)中χ2=7.333，P=0.501，表明擬合效果較好。

表2 各自變量賦值情況

表3 口腔黏膜炎的多因素分析

該模型ROC曲線下面積為0.807[95%CI(0.745，0.868)]，靈敏度為71.4%，特異度為82.5%，最大約登指數(shù)為0.539，對應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測值0.544為最佳截?cái)嘀?，詳見圖1。

圖1 預(yù)測口腔黏膜炎的ROC曲線

2.4 預(yù)測模型的應(yīng)用效果

將48例結(jié)直腸癌化療病人作為驗(yàn)證組，預(yù)測20例出現(xiàn)口腔黏膜炎，28例不會出現(xiàn)。最終18例出現(xiàn)口腔黏膜炎，30例并未出現(xiàn)。預(yù)測結(jié)果與實(shí)際結(jié)果相比，預(yù)測模型的靈敏度為80.0%，特異度為85.7%。

3 討論

3.1 結(jié)直腸癌病人化療致口腔黏膜炎發(fā)生情況

口腔黏膜炎是化療的常見問題，影響病人日常生活、社會功能，導(dǎo)致食欲減退、脫水、營養(yǎng)不良以及降低生活質(zhì)量?？谇火つぱ椎陌l(fā)生機(jī)制為化療可無差別地抑制快速分裂的細(xì)胞，不僅殺傷腫瘤細(xì)胞，而且對正常細(xì)胞也造成傷害?？谇火つど掀ぜ?xì)胞每4～14 d更新1次，因此，容易受化療的損傷[9]。同時(shí)，化療藥物引起中性粒細(xì)胞減少，機(jī)體抵抗力下降，合并感染會進(jìn)一步加重黏膜炎[10]?？谇火つぱ椎陌l(fā)生率為6%～75%[8-9]，不同的研究機(jī)構(gòu)對發(fā)生率報(bào)道差異大的原因考慮為各機(jī)構(gòu)采用不同的化療方案且診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同。本研究中，口腔黏膜炎的發(fā)生率高達(dá)41.9%。因此，臨床上需要早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)口腔黏膜炎，并加強(qiáng)管理以減少其發(fā)生。

3.2 結(jié)直腸癌病人化療致口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素

本研究中，化療前口腔清潔度是口腔黏膜炎的危險(xiǎn)因素，口腔清潔度是衡量口腔衛(wèi)生的重要指標(biāo)，軟垢由食物殘?jiān)?、脫落上皮?xì)胞和細(xì)菌組成，化療后機(jī)體的抵抗力下降，口腔正常菌群轉(zhuǎn)為致病菌。因此，化療期間維持口腔清潔，加強(qiáng)口腔護(hù)理具有重要意義[11]。

本研究中，吸煙是口腔黏膜炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。吸煙時(shí)焦油及煙霧的熱量損傷黏膜組織，促使巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞聚集后形成慢性炎癥，刺激黏膜和表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的異常分化、自噬和凋亡，降低口腔上皮細(xì)胞的防御功能，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

本研究中，老年病人口腔黏膜炎的發(fā)生率高于年輕病人。Cakmak等[13]報(bào)道老年病人出現(xiàn)口腔黏膜炎是年輕病人的2.03倍。然而，年齡與口腔黏膜炎的關(guān)系并未統(tǒng)一，Kim等[14]報(bào)道越年輕的病人出現(xiàn)口腔黏膜炎可能性越大。老年病人容易患口腔黏膜炎的原因考慮為老年病人新陳代謝降低，抵抗力下降，黏膜更容易感染；老年人常使用義齒，義齒比天然牙更容易沉積軟垢，并且細(xì)菌、真菌和其他微生物更易聚集義齒表面。同時(shí)，當(dāng)摘取義齒使用不當(dāng)時(shí)，義齒基托損傷接觸的口腔黏膜，形成義齒性口炎[15]。本研究中，使用5-氟尿嘧啶病人更容易出現(xiàn)口腔黏膜炎。5-氟尿嘧啶是結(jié)直腸癌姑息性和輔助性化療的重要組成部分，通過干擾DNA合成酶和限制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，抑制細(xì)胞DNA合成，阻滯細(xì)胞有絲分裂，對RNA也有一定的抑制作用，屬于抗代謝類化療藥物[16]。先前研究表明5-氟尿嘧啶治療比其他抗代謝藥物(如卡培他濱等)發(fā)生黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。

本研究中，化療療程越長，口腔黏膜炎的發(fā)生率越高?；熕幬锞哂袆┝肯拗菩远靖狈磻?yīng)，毒性具有蓄積作用，隨著療程的增加而加重[17]。

3.3 結(jié)直腸癌病人化療致口腔黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型

本研究中，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的ROC曲線下面積為0.807，靈敏度為71.4%，特異度為82.5%，表明具有良好的預(yù)測效果。驗(yàn)證組中，靈敏度為80.0%，特異度為85.7%，表明該模型具有良好的應(yīng)用價(jià)值。該模型有助于護(hù)理人員在化療前預(yù)測化療病人出現(xiàn)口腔黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，篩查高危人群并提前做好干預(yù)措施，以降低口腔黏膜炎的發(fā)生。

3.4 結(jié)直腸癌病人化療致口腔黏膜炎的護(hù)理措施

①口腔護(hù)理：保持口腔清潔，每天早晚使用柔軟牙刷刷牙，飯后用生理鹽水或碳酸氫鈉漱口水漱口，鼓勵咀嚼口香糖。②生活指導(dǎo)：保證充足的休息時(shí)間，多攝入新鮮的蔬菜、水果，避免辛辣刺激食物，禁忌飲酒和吸煙。③證實(shí)冷凍療法具有預(yù)防化療病人口腔黏膜炎發(fā)生的作用，因此，在輸注化療藥物期間口含冰塊對口腔黏膜組織進(jìn)行局部降溫，使血管收縮，減少口腔黏膜組織中化療藥物的濃度，從而減少口腔黏膜炎的發(fā)生。④加強(qiáng)評估：化療前后定期動態(tài)觀察口腔黏膜病變情況，確保及時(shí)發(fā)現(xiàn)口腔黏膜炎，并采取相關(guān)應(yīng)措施。⑤治療上，出現(xiàn)口腔黏膜炎時(shí)，建議使用吸管進(jìn)行流質(zhì)飲食，盡量保持潰瘍病灶干燥、清潔。疼痛劇烈時(shí)口服非甾體抗炎藥或局部麻醉；嚴(yán)重感染時(shí)進(jìn)行抗感染治療。

4 小結(jié)

口腔黏膜炎是化療常見的不良反應(yīng)，不僅增加病人的痛苦，而且對營養(yǎng)狀態(tài)、預(yù)后均造成不利的影響。本研究建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型具有良好的驗(yàn)證效果，可為護(hù)理人員提供可靠的依據(jù)，提前識別高危病人并采取相應(yīng)的護(hù)理措施，從而提高病人化療過程的舒適度。