葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)性研究進(jìn)展

葉倩呈，黃潔微，周佩如，王三營，劉倩影

1.暨南大學(xué)護(hù)理學(xué)院，廣東 510632；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種常見的慢性代謝性疾病，在2020年版《中國2型糖尿病防治指南》更新的數(shù)據(jù)中顯示[1-2]，目前我國18歲及以上人群的糖尿病患病率已高達(dá)11.2%。有研究顯示，導(dǎo)致糖尿病病人住院醫(yī)療費(fèi)用增加的主要驅(qū)動因素是大血管病變(心絞痛、心力衰竭和中風(fēng))、微血管病變(視網(wǎng)膜病變、腎臟疾病)和神經(jīng)病變[3-4]。然而早已有多個大型研究提出，嚴(yán)格控制血糖可減少糖尿病遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生，并通過糖化血紅蛋白(HbA1c)了解血糖控制和微血管及大血管病變等糖尿病并發(fā)癥的情況[5-7]。但HbA1c在血糖評估方面所具有的局限性也逐漸凸顯[8]。近年來，隨著持續(xù)葡萄糖檢測(continuous glucose monitoring，CGM)的不斷發(fā)展和新血糖指標(biāo)的出現(xiàn)，國外學(xué)者認(rèn)為新血糖指標(biāo)可進(jìn)行更個性化的糖尿病管理和以人為中心的血糖控制[9-10]。國內(nèi)學(xué)者則認(rèn)為這些新指標(biāo)可與HbA1c共同成為評價糖尿病病人血糖管理水平的有效手段[11]。在眾多新指標(biāo)當(dāng)中，葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間(time in range，TIR)可以具體地了解到病人全天血糖控制的全部信息以及血糖波動較大病人的實際情況，這使得TIR作為重要指標(biāo)逐漸引起科研和臨床工作者的關(guān)注。本研究總結(jié)TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥之間的相關(guān)性，包括大血管病變(心腦血管疾病)、微血管病變(視網(wǎng)膜病變、腎臟病變)和神經(jīng)病變等并發(fā)癥。

1 TIR

1.1 TIR的定義

TIR通常是指24 h內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)(通常為3.9～10.0 mmol/L)所占的時間或百分比。從定義中理解似乎選擇正常血糖標(biāo)準(zhǔn)的上限和下限來確定TIR更為合理，即正常血糖范圍通常在3.9～7.8 mmol/L，但在妊娠期以外，大多數(shù)1型糖尿病病人無法在24 h內(nèi)的大部分時間將血糖控制在3.9～7.8 mmol/L范圍內(nèi)，因此，以糖尿病病人餐后血糖峰值的推薦目標(biāo)上限10.0 mmol/L作為TIR的上限[12]。

1.2 TIR的劃分

2019年國際糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療(advanced technology and treatment of diabetes，ATTD)大會[13]，首先推薦了不同人群劃分TIR的血糖控制切點以及不同人群TIR的具體數(shù)值，對于1型糖尿病和2型糖尿病病人而言，其血糖目標(biāo)(3.9～10.0 mmol/L)中的上限值取餐后峰值上限作為目標(biāo)血糖上限值，與指南中所建議的目標(biāo)血糖值是一致的；對于糖尿病合并妊娠這一特殊群體，血糖目標(biāo)設(shè)定為3.5～7.8 mmol/L，這一范圍的設(shè)定依據(jù)是根據(jù)該類病人血糖水平特點所得的較為安全的血糖水平[14]。還推薦根據(jù)血糖水平的高低，將血糖高于目標(biāo)范圍內(nèi)時間(time above range，TAR)和血糖低于目標(biāo)范圍內(nèi)時間(time below range，TBR)的范圍分別分為2級(見表1)。最近有研究發(fā)現(xiàn)，可采用85%、70%、40%作為2型糖尿病病人糖尿病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險的TIR切點，該研究者建議將血糖控制優(yōu)(TIR 85%)、達(dá)標(biāo)(TIR 70%)、未達(dá)標(biāo)(TIR≤70%)以及差(TIR≤40%)作為評價2型糖尿病病人的評價切點[15]。2020年美國糖尿病學(xué)會(American Diabetes Association，ADA)更新的《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》也推薦將TIR作為糖尿病病人血糖管理的指標(biāo)，2020年的《中國2型糖尿病防治指南》也首次提出了TIR及其控制目標(biāo)，從共識到指南，從國外到國內(nèi)，TIR的地位迅速提高，已成為臨床治療決策的重要考量。

表1 ATTD對不同糖尿病人群TIR定義的建議

1.3 TIR的測量

隨著血糖監(jiān)測技術(shù)的高速發(fā)展，糖尿病病人進(jìn)行血糖監(jiān)測越來越方便，得到的血糖值也越來越準(zhǔn)確和全面，同時也降低了對病人的創(chuàng)傷程度。臨床上現(xiàn)有的血糖監(jiān)測方法有4種：使用血糖儀進(jìn)行的毛細(xì)血管檢測、連續(xù)監(jiān)測3 d血糖的動態(tài)血糖監(jiān)測(CGM)、反映2～3周平均血糖水平的糖化白蛋白(glycosylated albumin，GA)和2～3個月平均血糖水平的HbA1c監(jiān)測等[8]。其中CGM是通過葡萄糖感應(yīng)器監(jiān)測皮下組織間液的葡萄糖濃度而間接反映血糖水平的監(jiān)測技術(shù)，CGMS定時接收1次電信號，并生成1個平均血糖值，連續(xù)記錄3 d最終可獲得含有幾百個血糖測定值的血糖圖譜，從而為病人和醫(yī)務(wù)人員提供一份完整、全面、準(zhǔn)確的全天血糖信息，了解病人的血糖波動情況[16]。但也有學(xué)者認(rèn)為TIR可表示為對血糖進(jìn)行連續(xù)3 d的8點(每次主餐前后、睡前和夜間血糖)自我血糖監(jiān)測所得的血糖值在目標(biāo)范圍內(nèi)的時間或者百分比。有研究表明這2種方法測得的血糖值TIR是相似的，并隨著HbA1c的增加而發(fā)生改變，HbA1c水平每改變1%，8點試驗總平均血糖變化1.3 mmol/L，CGM試驗血糖變化1.1 mmol/L[17]。但CGM監(jiān)測完成后可導(dǎo)出的數(shù)據(jù)能夠計算儀器所測定的多項指標(biāo)，例如血糖平均值、血糖變異系數(shù)、TIR等，這些數(shù)據(jù)為進(jìn)一步的臨床研究提供了有力的證據(jù)，CGM測得的TIR優(yōu)勢是可以更好地發(fā)現(xiàn)隱匿性高血糖和夜間的無癥狀低血糖[18]，使糖尿病病人血糖監(jiān)測從點到線，血糖管理的理念也在不斷地發(fā)生變化，以便及早預(yù)防和干預(yù)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展。

2 TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)性

2.1 TIR與心腦血管疾病發(fā)生的關(guān)系

糖尿病大血管病變是 2型糖尿病病人死亡的主要原因，其病理改變是在糖尿病基礎(chǔ)上發(fā)生的動脈粥樣硬化，內(nèi)膜增厚，斑塊形成，導(dǎo)致血栓形成、管腔狹窄，甚至閉塞。目前已有多個研究證實TIR與心腦血管疾病死亡有關(guān)，TIR可作為糖尿病遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生的結(jié)局替代指標(biāo)。Lu等[19]將6 225例成年2型糖尿病病人根據(jù)TIR分成不同水平的4組，分析4組不同水平的TIR與全因死亡風(fēng)險和心血管疾病死亡風(fēng)險之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示TIR越低，全因死亡風(fēng)險和心血管疾病死亡風(fēng)險就越高。該研究團(tuán)隊還探討了由CGM計算得到的TIR與糖尿病病人頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)的獨(dú)立相關(guān)性，得出TIR每增加10%，CIMT異常風(fēng)險的相關(guān)性降低6.4%，并且不管是否發(fā)生微血管病變，TIR與CIMT的關(guān)系仍相關(guān)[20-21]。言雪佳等[22]研究了TIR與2型糖尿病病人合并頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)之間的關(guān)系，證實CAS發(fā)生與TIR呈負(fù)相關(guān)；溫志剛等[23]研究結(jié)果也與以上結(jié)果一致，下肢動脈病變等級與頸動脈病變等級呈負(fù)相關(guān)，且這兩者的發(fā)生均與心腦血管疾病的發(fā)生有關(guān)，此結(jié)果也為TIR預(yù)判心腦血管疾病的發(fā)生提供了線索。因此，可以通過控制TIR預(yù)防頸動脈病變，減低心腦血管疾病發(fā)生的死亡風(fēng)險。另外，Mita等[24]在2019年設(shè)計了2型糖尿病病人血糖波動與心血管事件關(guān)系的前瞻性觀察研究方案，結(jié)果將會在2024年公布，預(yù)計評估血糖波動將有助于識別發(fā)生心血管疾病的高概率病人。

2.2 TIR與視網(wǎng)膜病變、腎臟病變的關(guān)系

糖尿病微血管病變主要是指糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)和糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)，在2型糖尿病病人發(fā)病20年后約有60%合并DR，另外糖尿病也是導(dǎo)致終末期腎病的首要原因。近年來，有許多研究者對TIR與微血管病變的關(guān)系進(jìn)行了研究。Lu等[21，25]最近的一項研究報告顯示，對3 262例2型糖尿病病人連續(xù)收集3 d的CGM數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整混雜因素后，TIR與視網(wǎng)膜病變的所有階段都呈負(fù)相關(guān)。劉旺霞等[26]研究結(jié)果也證實了Lu等[21，25]的結(jié)論。Beck等[27]通過試驗驗證TIR作為臨床試驗結(jié)果衡量標(biāo)準(zhǔn)的有效性，通過評估TIR和其他血糖指標(biāo)與微血管并發(fā)癥的發(fā)展速度之間的關(guān)系，結(jié)果顯示TIR每下降10%，視網(wǎng)膜病變發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險增加64%，微量白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險增加40%。Yoo等[28-29]研究結(jié)果也證實了Beck等[27]的這個結(jié)論，并指出TIR<50%是DR的危險因素，TIR<40%是發(fā)生DKD的危險因素。呂玲[30]分析24 h測得的9點指尖血糖計算所得的TIR與DKD的相關(guān)性，不僅證實了TIR與DKD呈負(fù)相關(guān)，而且說明指尖血糖測得的TIR也有可能作為評價血糖控制情況及防治DKD的重要指標(biāo)。因此，在臨床上進(jìn)行TIR監(jiān)測可以更好地預(yù)測糖尿病微血管病變的發(fā)生風(fēng)險，可通過實施相應(yīng)的護(hù)理措施提高TIR來預(yù)防糖尿病微血管病變的發(fā)生。

2.3 TIR與神經(jīng)病變的關(guān)系

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)生和發(fā)展可嚴(yán)重降低病人的生活質(zhì)量。Yang等[31]探討了血糖變異性(glycemic variability，GV)與中樞神經(jīng)病變和周圍神經(jīng)病變的機(jī)制，表明GV可破壞周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)糖尿病中樞神經(jīng)病變，并可能通過一些應(yīng)激和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致DPN(diabetic peripheral neuropathy，DPN)。隨后該研究團(tuán)隊[32]又探討TIR與疼痛性糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變的關(guān)系，使用血糖監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測364例糖尿病周圍神經(jīng)病變病人的血糖水平，并計算血糖變異性指標(biāo)，包括TIR、血糖變異系數(shù)、血糖標(biāo)準(zhǔn)差和平均血糖波動幅度，并被要求記錄2周監(jiān)測期間的任何形式的疼痛，并在數(shù)字評分表上對每天的疼痛進(jìn)行評分，結(jié)果顯示調(diào)整HbA1c、血糖變異性指標(biāo)等危險因素后，TIR與疼痛數(shù)字評定量表評分呈負(fù)相關(guān)，TIR水平降低與任何疼痛和中度、重度疼痛風(fēng)險增加相關(guān)。另有多個研究發(fā)現(xiàn)TIR與DPN之間具有相關(guān)性。Mayeda等[33]研究顯示TIR每降低10%，發(fā)生DPN的風(fēng)險增加25%；Sheng等[29]指出了TIR值<70%是導(dǎo)致DPN的危險因素。馬雅瓊等[34]研究結(jié)果也證實了以上結(jié)果。TIR與心血管自主神經(jīng)病變(cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)關(guān)系的研究表明，TIR與CAN的總評分呈負(fù)相關(guān)，且兩者均獨(dú)立于HbA1c和GA[35]。表明TIR越高，周圍神經(jīng)功能越好，而高血糖或低血糖可以損害神經(jīng)傳導(dǎo)速度，因此加強(qiáng)控制TIR可有效防止糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生[36]。

3 小結(jié)與展望

隨著CGM的不斷發(fā)展和推廣，TIR越來越受到各方面專家的重視和研究，越來越多的研究證明TIR不僅可以全面反映病人的血糖水平，而且可以預(yù)測糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生，通過隨時監(jiān)測病人的血糖水平發(fā)揮TIR在糖尿病病人中個體化、精細(xì)化管理的作用。但國內(nèi)關(guān)于這方面的研究還較少，未來還需要開展更多的大樣本、前瞻性、對照研究來探究TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥之間的因果關(guān)系；在此基礎(chǔ)上可以繼續(xù)探索TIR與其他相關(guān)疾病之間的相關(guān)性；嘗試在相應(yīng)的風(fēng)險預(yù)測模型納入新的變量，增加風(fēng)險預(yù)測模型的靈敏度和特異度，從而達(dá)到早期控制病人的血糖情況等。