基于數(shù)據(jù)挖掘的呂仁和教授治療2型糖尿病用藥規(guī)律研究

倪博然 洑曉哲 肖永華 趙進(jìn)喜 朱荔煒 張楷童 傅強(qiáng)

摘要 目的：總結(jié)呂仁和教授治療糖尿病的用藥規(guī)律，闡發(fā)呂仁和教授治療糖尿病的學(xué)術(shù)思想與臨床經(jīng)驗(yàn)。方法：選取呂仁和教授2012年1月至2021年6月治療糖尿病的處方，基于PageRank算法，采用FangNet平臺(tái)，多維度分析處方藥物的四氣五味、藥物劑量、核心處方及藥物群組。結(jié)果：研究納入患者214例，涉及214診次，處方涉及中藥168種，總頻次1 677次。藥性以微寒為主，五味以苦味為主。藥物權(quán)重等級(jí)分析顯示，丹參、川芎、甘草、豬苓、牡丹皮、赤芍、太子參、枸杞子、葛根、佛手、黃芪、白芍為呂仁和教授治療2型糖尿病的核心處方。藥物-藥物共現(xiàn)性分析顯示，菊花-桑葉、佛手-香櫞、赤芍-牡丹皮為呂仁和教授治療2型糖尿病的常用藥對(duì);聚類分析顯示出9個(gè)藥物群組，體現(xiàn)了呂仁和教授重視益氣養(yǎng)陰、活血散結(jié)的治法。結(jié)論：通過PageRank算法建立了藥物-藥物、藥物-癥狀網(wǎng)絡(luò)，對(duì)藥物的權(quán)重等級(jí)進(jìn)行排序，從而證實(shí)呂仁和教授治療2型糖尿病，強(qiáng)調(diào)病、證、癥相結(jié)合及分期辨證，善用藥對(duì)、藥串進(jìn)行治療。治療中重視益氣養(yǎng)陰清熱，活血化瘀等治法。

關(guān)鍵詞 呂仁和;糖尿病;2型糖尿病;數(shù)據(jù)挖掘;用藥規(guī)律;FangNet平臺(tái);PageRank算法;中藥

Abstract Objective：To clarify professor Lyu Renhe′s medication rules in the treatment of diabetes，and to elucidate his academic thoughts and clinical experience in the treatment of diabetes.Methods：The prescriptions for the treatment of diabetes by Prof.Lyu Renhe from January 2012 to June 2021 were collected.FangNet platform was used to analyze the four qi and five flavors，drug dose，core prescription and drug group of the prescription drugs in a multidimensional manner.Results：A total of 214 patients were included in the study，involving 214 visits，168 kinds of herbs，a total frequency of 1677.The herbs are mainly cold and bitter.Herb rankings showed that salvia miltiorrhiza，ligusticum chuanxiong，glycyrrhiza，poria rubra，radix paeoniae，radix pseudostellariae，wolfberry fruit，radix puerariae，radix buddhists，astragalus membranaceus and radix paeoniae were professor Lyu Renhe′s driver herbs in the treatment of type 2 diabetes.Analysis of Herb-herb co-occurrence showed that chrysanthemum and mulberry leaf，citron and finger citron，red peony root and cortex moutan were the common drug pairs for Lyu Renhe in the treatment of type 2 diabetes.Cluster analysis showed 9 drug groups，which reflected professor Lyu Renhe′s emphasis on nourishing qi and Yin，promoting blood circulation and dispersing stagnations.Conclusion：The PageRank algorithm establishes a drug-drug，drug-symptom network，and ranks the weights of the drugs，thus confirming that Professor Lyu Renhe，in the treatment of type 2 diabetes，emphasizes the combination of disease，syndrome and the differentiation of stages，and is good at the treatment of drug pairs and drug clusters.In the treatment，attention should be paid to nourishing qi，nourishing Yin，clearing heat，promoting blood circulation and removing stasis.

Keywords Lyu Renhe; Diabetes; Type 2 diabetes mellitus; Data mining; Medication rules; FangNet platform; PageRank algorithm; Chinese materia medica

中圖分類號(hào)：R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.01.003

2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是臨床常見疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年約4.63億人患有2型糖尿病，相當(dāng)于世界人口的6.28%。糖尿病是全球第9大死亡原因，每年導(dǎo)致死亡人數(shù)達(dá)100多萬[1-2]。糖尿病病程長、并發(fā)癥多，目前已成為威脅我國人民健康，降低生命質(zhì)量的重要疾病之一。國醫(yī)大師呂仁和教授長期從事糖尿病及其并發(fā)癥的臨床與科研工作，提出防治2型糖尿病的“二五八”方案及“六對(duì)論治”辨治思路[3-4]。針對(duì)糖尿病并發(fā)癥，提出“微型癥瘕”形成理論[5]，強(qiáng)調(diào)活血消癥治法，臨床用之卓有成效。本研究基于PageRank算法，采用FangNet平臺(tái)，對(duì)國醫(yī)大師呂仁和教授的臨床用藥規(guī)律進(jìn)行研究，以期更好地傳承名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，提高中醫(yī)藥辨治2型糖尿病的療效。

1 資料與方法

1.1 資料來源 醫(yī)案來源于2012年1月至2021年6月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院國際醫(yī)療部呂仁和教授門診診治的2型糖尿病病例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合2型糖尿病診斷;2）年齡18～90歲，性別不限;3）由呂仁和教授開具處方;4）患者癥狀、處方等信息資料完整。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）處方不以2型糖尿病為主要治療目標(biāo);2）合并急性并發(fā)癥;3）原發(fā)性精神病;4）妊娠或哺乳期婦女;5）由于各種原因無法配合研究者。

1.5 數(shù)據(jù)預(yù)處理 基于FangNet平臺(tái)，根據(jù)中醫(yī)癥狀綜合數(shù)據(jù)庫SymMap[7]和《中華人民共和國藥典（2020年版）》[8]對(duì)中醫(yī)癥狀及藥物名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。根據(jù)《中華人民共和國藥典（2020年版）》《中藥學(xué)》[9]教材確定藥物“四氣”“五味”。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用Excel 2010軟件建立數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行藥物頻次、頻率、使用劑量范圍及“四氣”“五味”組成分析，采用FangNet平臺(tái)中的“Herb rank”進(jìn)行藥物權(quán)重等級(jí)分析，“Herb-herb Coocurrence/Exclusivity”進(jìn)行藥物-藥物的共現(xiàn)性與互斥性分析，“Herb-symptom Associations”進(jìn)行藥物-癥狀關(guān)聯(lián)性分析，“Herb Clusters”進(jìn)行藥物聚類分析，從而探尋呂仁和教授治療2型糖尿病的用藥規(guī)律。

2 基于頻次統(tǒng)計(jì)的用藥規(guī)律分析

2.1 藥物頻次、頻率、使用劑量范圍分析

本研究共納入214個(gè)首診患者的處方，涉及藥物168味，累計(jì)用藥1 677次。用藥頻次前3位的藥物依次為丹參、川芎、甘草。見表1。

2.2 “四氣”“五味”組成分析

統(tǒng)計(jì)藥物四氣、五味結(jié)果，顯示藥物“四氣”以微寒（14.20%）居多，“五味”以苦（19.40%）、甘（17.60%）、辛（14.10%）居多。見圖1～2。

3 基于PageRank算法的用藥規(guī)律分析

利用FangNet平臺(tái)[10]，基于PageRank算法，建立藥物-藥物、藥物-癥狀網(wǎng)絡(luò)，計(jì)算癥狀與藥物關(guān)聯(lián)的拓?fù)渑判蛟u(píng)分（THScore，TH值），識(shí)別網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，對(duì)藥物的權(quán)重等級(jí)進(jìn)行排序。計(jì)算藥物-藥物的共現(xiàn)性和互斥性、藥物-癥狀的關(guān)聯(lián)性，并對(duì)處方藥物進(jìn)行聚類分析。

3.1 藥物權(quán)重等級(jí)分析（Herb Rank）

FangNet平臺(tái)可根據(jù)藥物TH值及分段線性回歸模型將藥材分為2類，分別定義為驅(qū)動(dòng)藥（Driver Herbs）與從動(dòng)藥（Passenger Herbs）。驅(qū)動(dòng)藥即在疾病治療過程中起主要作用的藥物;從動(dòng)藥即在疾病治療過程中起配合作用的藥物，可根據(jù)不同癥狀進(jìn)行加減。通過計(jì)算藥物的TH值，可得出呂仁和教授治療2型糖尿病的驅(qū)動(dòng)藥共12味，TH值從高到低分別為：丹參、川芎、甘草、豬苓、牡丹皮、赤芍、太子參、枸杞子、葛根、佛手、黃芪、白芍。見表2。將驅(qū)動(dòng)藥與從動(dòng)藥繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖，其中紅色為驅(qū)動(dòng)藥，綠色為從動(dòng)藥。見圖3。

3.2 藥物-藥物的共現(xiàn)性與互斥性分析（Herb-herb Coocurrence/Exclusivity）

應(yīng)用FangNet平臺(tái)對(duì)214首處方的藥物進(jìn)行藥物-藥物共現(xiàn)性、互斥性分析。計(jì)算藥物相互作用邊權(quán)，即同一方中2種藥材的共現(xiàn)率（Co-ratio），并通過Fisher′s檢驗(yàn)計(jì)算相關(guān)P值。根據(jù)共現(xiàn)率和P值計(jì)算共現(xiàn)等級(jí)，將其劃分為9個(gè)不同的水平，其中0表示不顯著，-1～-4表示互斥，值越小越顯著;1～4表示共現(xiàn)，值越大越顯著。設(shè)置共現(xiàn)等級(jí)=4，共現(xiàn)事件≥10，共現(xiàn)率排名前3的藥物組合為：菊花-桑葉、佛手-香櫞、赤芍-牡丹皮，即共現(xiàn)性較高的藥物組合。見表3。設(shè)置共現(xiàn)等級(jí)=-4，可得互斥性較高的藥物組合。見表4。根據(jù)藥物的共現(xiàn)等級(jí)作出三角形熱圖。見圖4。

3.3 藥物-癥狀關(guān)聯(lián)性分析（Herb-symptom Associations）

應(yīng)用FangNet平臺(tái)對(duì)214診次的藥物及癥狀進(jìn)行藥物-癥狀關(guān)聯(lián)性分析。設(shè)置支持度為0.1～0.5，關(guān)聯(lián)度為0.45～1，可得藥物-癥狀關(guān)聯(lián)。見圖5。

3.4 藥物聚類分析（Clusters Analysis）

應(yīng)用FangNet平臺(tái)對(duì)214首處方的藥物進(jìn)行聚類分析，設(shè)定共現(xiàn)率為0.2，共現(xiàn)事件為5，模塊數(shù)量為10，得到9組藥物組合：白術(shù)-黃連-木香-蒼術(shù)、丹參-牡丹皮-赤芍、香附-烏藥、紅花-桃仁、玄參-生地黃-麥冬、僵蠶-烏梢蛇、牛膝-狗脊-續(xù)斷、陳皮-姜半夏、威靈仙-秦艽。不同顏色代表不同的藥物組合。見圖6～7。

4 討論

2型糖尿病以多飲、多食、多尿、消瘦為主要表現(xiàn)，屬中醫(yī)“消渴病”范疇。呂仁和教授宗《黃帝內(nèi)經(jīng)》之旨，主張將2型糖尿病分為“脾癉”“消渴”“消癉”三期論治[11]。其中，“脾癉”相當(dāng)于糖尿病前期，也可包括代謝綜合征及其他異常代謝表現(xiàn)，為“數(shù)食甘美”所致，其病機(jī)為脾胃郁熱，常見口甘、肥胖等臨床表現(xiàn);“消渴”相當(dāng)于糖尿病期，其病機(jī)為“二陽結(jié)”，出現(xiàn)痰熱、濕熱、郁熱等，當(dāng)“治之以蘭，除陳氣也”，通過藥物干預(yù)，祛除陳氣;“消癉”相當(dāng)于糖尿病并發(fā)癥期，可傷及各個(gè)臟腑，常見經(jīng)絡(luò)瘀阻，血脈不通證候，治療強(qiáng)調(diào)活血化瘀，通活血脈。治療強(qiáng)調(diào)整體觀，提出防治2型糖尿病的“二五八”方案及“三自如意表”[3]，強(qiáng)調(diào)“健康”“長壽”的治療目標(biāo)，認(rèn)為應(yīng)當(dāng)重視中醫(yī)、西醫(yī)、針灸、按摩等多種治療方案及飲食、運(yùn)動(dòng)等生活防止干預(yù)，從而延緩并發(fā)癥的產(chǎn)生。辨證重視個(gè)體觀，提出“六對(duì)論治”辨證方法[4]，強(qiáng)調(diào)病、證、癥相結(jié)合及分期辨證，在重視疾病不同階段病機(jī)特點(diǎn)的同時(shí)，根據(jù)癥狀、證候的不同隨證加減。用藥重視氣血舒活，認(rèn)為糖尿病日久，內(nèi)熱傷陰耗氣，氣血運(yùn)行不暢，痰、熱、瘀、郁內(nèi)生，形成“微型癥瘕”[5]，出現(xiàn)各類大血管、微血管并發(fā)癥，治當(dāng)調(diào)暢氣血，活血消癥。

藥物權(quán)重等級(jí)分析顯示，呂仁和教授治療2型糖尿病的核心藥物為：丹參（25.21）、川芎（24.71）、甘草（17.75）、豬苓（15.23）、牡丹皮（14.18）、赤芍（13.56）、太子參（10.74）、枸杞子（10.04）、葛根（9.70）、佛手（8.40）、黃芪（8.25）、白芍（8.22）?？梢妳稳屎徒淌谥委?型糖尿病，用藥以益氣養(yǎng)陰清熱、活血化瘀為主，兼以滲濕、理氣治法。丹參苦，微寒，歸心、肝經(jīng)，功可活血祛瘀，清心除煩?，F(xiàn)代藥理研究也顯示，丹參能夠降低血糖，提高胰島素敏感性，且具有抗氧化、抗血栓、抗炎等多種作用機(jī)制[12]。葛根甘、辛、涼，歸脾、胃、肺經(jīng)，功可通經(jīng)活絡(luò)，生津止渴。現(xiàn)代藥理研究顯示葛根可擴(kuò)張血管，改善心、腦血管循環(huán)，降低血糖[13]。葛根-丹參藥對(duì)為祝諶予教授所提出的降糖活血對(duì)藥，二者相伍，可協(xié)同增強(qiáng)活血化瘀之力，防治糖尿病微血管并發(fā)癥。藥理研究和臨床研究也證實(shí)，葛根-丹參藥對(duì)可治療心、腦血管疾病，尤其是冠心病、周圍血管病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變等療效較佳[14]。赤芍、白芍、甘草為張仲景《傷寒論》芍藥甘草湯，其中赤芍苦，微寒，歸肝經(jīng)，功可清熱涼血，散瘀止痛;白芍苦、酸，微寒，歸肝、脾經(jīng)，功可養(yǎng)血柔肝;甘草可補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，緩急止痛，調(diào)和諸藥。三藥相合，可酸甘化陰，常用于糖尿病患者肝陰不足，癥見腹痛、肢體拘攣震顫、大便偏干者。呂仁和教授常赤芍、白芍同用，既可養(yǎng)陰柔肝，又可活血涼血。牡丹皮苦、辛，微寒，歸心、肝、腎經(jīng)，功可清熱涼血，活血化瘀，偏于血分;川芎辛、溫，歸肝、膽、心包經(jīng)，功可活血行氣，祛風(fēng)止痛，為“血中氣藥”，偏于氣分，二者相伍，氣行則血行，體現(xiàn)了糖尿病氣血同治之法。黃芪甘，微溫，歸肺、脾經(jīng)，具有補(bǔ)益脾胃，生津養(yǎng)血，行滯通痹的功效，為“補(bǔ)氣之圣藥”，呂仁和教授認(rèn)為糖尿病患者熱傷氣陰，可有“虛氣留滯”之弊，故治療當(dāng)需補(bǔ)氣，方能推動(dòng)氣血運(yùn)行。太子參甘、微苦，平，歸脾、肺經(jīng)，功可益氣健脾，生津潤肺。其性平，既可補(bǔ)益脾肺，又不致溫燥傷陰，與消渴病氣陰兩虛之證候頗為合拍。枸杞子甘，平，歸肝、腎經(jīng)，可滋補(bǔ)肝腎，益精明目，《本草通玄》曰：“枸杞子，補(bǔ)腎益精，水旺則骨強(qiáng)，而消渴、目昏、腰疼膝痛無不愈矣。”認(rèn)為枸杞子“有補(bǔ)水制火之能”，善治“消渴”之癥?，F(xiàn)代藥理研究也顯示枸杞子可調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝，抗氧化，增強(qiáng)免疫等[15]。豬苓甘、淡，平，歸腎、膀胱經(jīng)，功可利水滲濕，祛邪而不傷正，現(xiàn)代藥理研究也顯示豬苓具有調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)肝腎、抗氧化、抗菌等多種作用[16]，呂仁和教授常用之提高患者免疫力，以防外感加重病情。佛手辛、苦、酸，溫，歸肝、脾、胃、肺經(jīng)，可條暢肝胃氣機(jī)，且其藥性溫和，有理氣而不傷陰之效。呂仁和教授認(rèn)為糖尿病病程較長，并發(fā)癥較多，具有久病入絡(luò)，“微型癥瘕”形成的病理基礎(chǔ)，治當(dāng)活血化瘀，故治療2型糖尿病的核心藥物以丹參、葛根、川芎、牡丹皮、赤芍等活血化瘀藥為主。同時(shí)兼用益氣、清熱、行氣、祛濕等多種治法，以消除痰、熱、郁、瘀，防治糖尿病并發(fā)癥。

呂仁和教授繼承施今墨、祝諶予教授經(jīng)驗(yàn)，善用藥對(duì)、藥串治療糖尿病[17-18]。藥物之間具有相須、相使等協(xié)同調(diào)節(jié)作用，較單味藥而言能夠提高臨床療效。本課題組通過藥物共現(xiàn)性分析、聚類分析得到多組藥對(duì)，為呂仁和教授臨床治療2型糖尿病所常用。根據(jù)功效可分為：1）活血化瘀藥對(duì)：赤芍-牡丹皮、川芎-丹參、丹參-牡丹皮、紅花-桃仁;2）疏肝理氣藥對(duì)：香櫞-佛手、香附-烏藥、桑葉-菊花;3）祛風(fēng)通絡(luò)藥對(duì)：僵蠶-烏梢蛇、威靈仙-秦艽;4）益氣養(yǎng)血藥對(duì)：當(dāng)歸-黃芪;5）補(bǔ)益肝腎藥對(duì)：川牛膝-牛膝、枸杞子-菊花、枸杞子-桑葉;6）消食化痰和胃藥對(duì)：雞內(nèi)金-山楂、陳皮-姜半夏。紅花-桃仁藥對(duì)活血化瘀，常用于糖尿病具有瘀血表現(xiàn)者。香櫞-佛手藥對(duì)理氣和胃，常用于治療2型糖尿病肝胃氣滯證。桑葉-菊花藥對(duì)解郁清熱，常用于2型糖尿病肝經(jīng)火郁證。僵蠶-烏梢蛇藥對(duì)祛風(fēng)通絡(luò)，適用于糖尿病日久，絡(luò)脈瘀結(jié)者。當(dāng)歸-黃芪藥對(duì)益氣養(yǎng)血，為《內(nèi)外傷辨惑論》當(dāng)歸補(bǔ)血湯組成，常用于2型糖尿病氣血兩虛者。陳皮-姜半夏藥對(duì)化痰和胃，為《醫(yī)學(xué)心悟》二陳湯核心組合，適用于糖尿病痰濁內(nèi)阻之證。

通過聚類分析，可得到多組臨床常用藥串。白術(shù)-黃連-木香-蒼術(shù)藥串為《太平惠民和劑局方》香連丸加蒼術(shù)、白術(shù)而成，原方用以治療濕熱痢疾，呂仁和教授常用之治療糖尿病濕熱內(nèi)蘊(yùn)證，癥見腹脹、腹瀉、大便溏稀者，同時(shí)輔以蒼術(shù)、白術(shù)燥濕健脾止瀉;部分患者雖無胃腸道癥狀，但有口干，舌紅，苔黃等脾胃熱盛之象，呂仁和教授也常選用木香、黃連藥對(duì)，以針對(duì)2型糖尿病“二陽結(jié)熱”的病機(jī)[19]。丹參-牡丹皮-赤芍藥串，三者均可活血化瘀，而丹參可清心安神，牡丹皮可清熱涼血，赤芍可通利二便，三藥同用，增強(qiáng)活血化瘀的同時(shí)，還可清除血分郁熱，消郁導(dǎo)滯。呂仁和教授提出糖尿病微血管并發(fā)癥具有“微型癥瘕”形成病機(jī)，強(qiáng)調(diào)治療當(dāng)活血化瘀貫穿始終，以延緩糖尿病并發(fā)癥的產(chǎn)生。玄參-生地黃-麥冬藥串為《溫病條辨》增液湯，補(bǔ)中兼攻，既可潤腸通便，又不傷及正氣，常用于2型糖尿病陰液不足，腸道失潤，大便不暢者?，F(xiàn)代藥理研究也證實(shí)增液湯可降低血糖，改善胰島素抵抗[20]。牛膝-狗脊-續(xù)斷藥串功可補(bǔ)腎強(qiáng)腰，《本草正義》認(rèn)為狗脊“能固攝沖帶，堅(jiān)強(qiáng)督任”，《得配本草》曰：“川斷主帶脈為病”，牛膝能引藥下行，呂仁和教授認(rèn)為該藥串能固沖任，通督脈，攝帶脈[21]，對(duì)于糖尿病癥見腰腿疼痛、屈伸不利者較為適用。

5 小結(jié)

呂仁和教授認(rèn)為2型糖尿病屬中醫(yī)“消渴病”范疇，具有內(nèi)熱傷陰耗氣，痰、熱、郁、瘀互結(jié)，“微型癥瘕”形成病機(jī)，用藥以活血化瘀為主，兼以益氣、清熱、理氣、祛濕等多種治法。善用藥對(duì)、藥串，多法并行，補(bǔ)瀉兼施，故能取得佳效。呂仁和教授治療糖尿病的經(jīng)驗(yàn)值得深入學(xué)習(xí)和傳承。

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（2021-11-06收稿 本文編輯：吳珊）