PPARα激動(dòng)劑聯(lián)合GLP-1 RAs對(duì)2型糖尿病患者Omentin-1、Asprosin水平的影響*

閆坤, 原麗敏, 張培育, 趙志娜

河南醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校附屬醫(yī)院 1藥劑科， 2內(nèi)分泌科， 3婦產(chǎn)科， 4靜配中心(河南鄭州 451191)

糖尿病作為一組以高血糖為特征的代謝性疾病，主要是由胰島素分泌缺陷或者其他生物作用受到損害[1-2]。糖尿病在臨床上主要包括1型糖尿病和2型糖尿病，1型糖尿病在臨床上較為少見(jiàn)，常常發(fā)生于幼年以及青少年階段，2型糖尿病在臨床上行較為常見(jiàn)[3-4]。在我國(guó)，2型糖尿病占據(jù)糖尿病患者的95%以上，多為胰島素抵抗、胰島素進(jìn)行性分泌不足或兩者兼有[5]。因此尋找一種有效治療2型糖尿病的方法尤為重要，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1 RAs)、過(guò)氧化物酶體增殖劑活化受體α(PPARα)激動(dòng)劑是臨床常用的治療2型糖尿病的激動(dòng)劑，但是兩者聯(lián)合對(duì)2型糖尿病進(jìn)行治療的臨床研究還鮮有報(bào)道[6-8]。本研究中使用PPARα激動(dòng)劑聯(lián)合GLP-1 RAs對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行治療，旨在探究PPARα激動(dòng)劑聯(lián)合GLP-1 RAs對(duì)2型糖尿病患者Omentin-1、Asprosin水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月至2020年6月我院收治的2型糖尿病患者236例，按照隨機(jī)數(shù)字法分為GLP-1 RAs組和聯(lián)合治療組，每組118例。其中GLP-1 RAs組包括男68例，女50例，年齡52～67歲，平均(58.5±6.8)歲，病程2～6年，平均(4.1±1.5)年；聯(lián)合治療組包括男69例，女49例，年齡53～68歲，平均(60.5±6.0)歲，病程2～7年，平均(4.5±2.0)年。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)中對(duì)2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本研究中使用藥物過(guò)敏者；(2)1型糖尿病或者其他糖尿病者；(3)合并其他分泌性疾病者；(4)近1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行外科手術(shù)者；(5)依從性差者，無(wú)法配合者。所有患者及家屬對(duì)本研究均知情，并通過(guò)我院倫理委員會(huì)認(rèn)可(2020043)。

1.2 治療方法 兩組患者均進(jìn)行抗血小板以及降壓治療，GLP-1 RAs組給予患者GLP-1 RAs(利拉魯肽：廠家：丹麥諾和諾德公司；規(guī)格：1支/盒；國(guó)藥準(zhǔn)字：J20160037)進(jìn)行治療，腹部皮下進(jìn)行注射，1次/d，0.6 mg/次，治療1周之后，將注射劑量提升到1.2 mg/次。聯(lián)合治療組在GLP-1 RAs組的基礎(chǔ)上給予患者PPARα激動(dòng)劑(非諾貝特：廠家：北京益民藥業(yè)有限公司；規(guī)格：0.1 g/片；國(guó)藥準(zhǔn)字：H11021116)進(jìn)行治療，口服治療0.2 g/次，1次/d。兩組患者均治療3個(gè)月停藥。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) (1)使用全自動(dòng)生化血糖儀檢測(cè)空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、餐后2 h血糖(2hPG)水平。(2)使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、Omentin-1、Asprosin水平：使用包被緩沖液將特異性抗體球蛋白稀釋至最為合適的濃度(1～10 μg/mL)，隨后在每個(gè)凹孔內(nèi)增加0.3 mL，放置在0℃環(huán)境下保存過(guò)夜，次日移去包被液之后使用洗滌緩沖液對(duì)凹孔進(jìn)行間隔5 min的沖洗，共沖洗3次，在每個(gè)凹孔內(nèi)加入0.2 mL含抗原的標(biāo)本，在37℃環(huán)境下作用2 h，隨后再次進(jìn)行洗滌，使用洗滌緩沖液(含0.05%吐溫-20)洗滌3次。加入0.2 mL的抗體溶液(稀釋緩沖液稀釋過(guò)后的酶標(biāo)記特異性抗體溶液)在37℃作用下2 h。再次進(jìn)行3次洗滌。洗滌后在每個(gè)凹孔加入0.2 mL底物溶液，在常溫情況下作用30 min后每個(gè)凹孔內(nèi)加入2 mol/L H2SO4或者2 mol/L檸檬酸0.05 mL，使用酶標(biāo)比色計(jì)對(duì)TG、TC、LDL-C、HDL-C、Omentin-1、Asprosin水平進(jìn)行評(píng)價(jià)。(3)使用免疫透射比濁法檢測(cè)丙二醛(MDA)、過(guò)氧化脂質(zhì)(LPO)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)水平：取3個(gè)試管分別標(biāo)記為標(biāo)準(zhǔn)管、空白管及測(cè)定管，隨后在3個(gè)試管內(nèi)加入300 μL緩沖液，在空白管、測(cè)定管、標(biāo)準(zhǔn)管中分別加入20 μL LIF標(biāo)準(zhǔn)液、20 μL血清以及20 μL蒸餾水。對(duì)所有試管進(jìn)行緩慢搖晃，搖晃均勻后放置29～37℃的環(huán)境下10 min，放置后對(duì)其使用分光光度計(jì)對(duì)其進(jìn)行比色，以空白管調(diào)零下為對(duì)照，在500 nm波長(zhǎng)處記錄吸光度，最后對(duì)MDA、LPO、GSH-Px水平進(jìn)行計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 血糖指標(biāo)對(duì)比 兩組患者治療前FBG、2hPG、HbA1C水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者FBG、2hPG、HbA1C水平下降，且與GLP-1 RAs組相比，聯(lián)合治療組FBG、2hPG、HbA1C水平較低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 血糖相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

2.2 血脂指標(biāo)對(duì)比 兩組患者治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者TC、TG、LDL-C水平下降、HDL-C水平上升，且與GLP-1 RAs組相比，聯(lián)合治療組TC、TG、LDL-C水平較低、HDL-C水平較高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 血脂指標(biāo)對(duì)比

2.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比 兩組患者治療前MDA、LPO、GSH-Px水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者M(jìn)DA、LPO水平下降，GSH-Px水平上升，且與GLP-1 RAs組相比，聯(lián)合治療組者M(jìn)DA、LPO水平較低，GSH-Px水平較高(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比

2.4 Omentin-1、Asprosin水平對(duì)比 治療前兩組患者Omentin-1、Asprosin水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者Omentin-1上升，Asprosin水平下降，且與GLP-1 RAs組相比，聯(lián)合治療組Omentin-1水平較高，Asprosin水平較低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 Omentin-1、Asprosin水平對(duì)比

2.5 兩組患者治療有效率比較 聯(lián)合治療組患者的治療總有效率高于GLP-1 RAs組(2=8.614，P=0.003)。見(jiàn)表5。

表5 治療有效率比較 例

2.6 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合治療組患者的不良率要高于GLP-1 RAs組患者，但兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.858，P=0.354)。見(jiàn)表6。

表6 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例

3 討論

2型糖尿病作為一種臨床常見(jiàn)的進(jìn)展性?xún)?nèi)分泌代謝病。其主要的臨床癥狀表現(xiàn)為多食、多飲、多尿等，對(duì)患者的身心健康以及生活質(zhì)量造成造成嚴(yán)重的影響，嚴(yán)重者會(huì)威脅生命的安全。隨著近年來(lái)2型糖尿病癥狀的防病率不斷升高，因此，尋找一種臨床上安全有效的治療手段尤為重要。

GLP-1受體激動(dòng)劑是臨床常用的治療糖尿病的藥物，其臨床最為常見(jiàn)的藥物為利拉魯肽，臨床上具有較好的降糖效果[10]。PPAR為過(guò)氧化物酶增殖體激活受體，其屬于細(xì)胞核內(nèi)受體的一種。PPAR不僅能夠參與調(diào)節(jié)糖脂代謝，其還能夠參與細(xì)胞的增殖、免疫因子等多種酶活性的變化相關(guān)[11]。PPARα激動(dòng)劑臨床上廣譜藥物為非諾貝特，PPARα其是參與細(xì)胞分化以及脂肪代謝的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)者，激活之后能夠改變單胞結(jié)構(gòu)以及功能、影響血脂的結(jié)構(gòu)以及水平，從而降低高血脂患者的其他心血管疾病危險(xiǎn)因素[12-13]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，PPARα激動(dòng)劑能夠通過(guò)改善脂質(zhì)代謝的紊亂，從而提高胰島素敏感性以及緩解胰島β細(xì)胞代謝壓力。

FBG是指在隔夜空腹(飲水除外的8～10 h內(nèi)未進(jìn)任何食物)后，在早餐前采取血液檢測(cè)出來(lái)的血糖值，臨床上常常用于檢測(cè)糖尿病。HbA1C為紅細(xì)胞中的血紅蛋白與血清中的糖類(lèi)相結(jié)合的產(chǎn)物，因此臨床上常常作為糖尿病控制的相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)。TG、TC、LDL-C、HDL-C是臨床常用的血脂指標(biāo)，對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)能夠?qū)C(jī)體血脂進(jìn)行較為準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。本研究中使用PPARα激動(dòng)劑聯(lián)合GLP-1 RAs對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行治療，能夠降低患者體內(nèi)FBG、HbA1C、TG、TC、LDL-C水平，改善HDL-C，說(shuō)明PPARα激動(dòng)劑聯(lián)合GLP-1 RAs對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行治療能夠調(diào)節(jié)患者血糖、血脂水平，從而有效地治療2型糖尿病，具有一定的效果。

Omentin-1為網(wǎng)膜素-1，多肽激素Omentin-1能夠在體內(nèi)增強(qiáng)人脂肪細(xì)胞胰島素刺激的糖攝取以及Akt磷酸化。Asprosin為白脂素，其是以肝臟為靶器官的新的脂肪因子，在禁食的狀態(tài)下，能夠通過(guò)激活肝G蛋白-cAMP-PKA信號(hào)通路，從而促使肝葡萄糖的釋放[14-15]。本研究中使用PPARα激動(dòng)劑聯(lián)合GLP-1 RAs對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行治療，能夠改善患者體內(nèi)Omentin-1、Asprosin水平，說(shuō)明Omentin-1、Asprosin水平與2型糖尿病有著密切的關(guān)聯(lián)，且對(duì)患者進(jìn)行治療，能夠通過(guò)改善Omentin-1、Asprosin水平起到一定的治療效果。

綜上所述，使用PPARα激動(dòng)劑聯(lián)合GLP-1 RAs對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行治療，能夠降低患者血糖、血脂水平，改善患者Omentin-1、Asprosin水平，有著較好的治療效果，具有較好的臨床推廣價(jià)值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無(wú)任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明：閆坤設(shè)計(jì)研究方案、實(shí)施研究過(guò)程、論文撰寫(xiě)；張培育、趙志娜分析數(shù)據(jù)、資料收集、論文修改。