急性冠狀動脈綜合征合并2型糖尿病患者完全與不完全血運重建策略的預后比較*

薛斌, 陳躍鑫, 馬超, 韓文杰△, 劉恒亮 △

1鄭州人民醫(yī)院心內科(河南鄭州 450053); 2南方醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院(廣東廣州 510280); 3東莞市第八人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科(廣東東莞 523000)

中國慢性病研究顯示[1]，糖尿病可以顯著增加冠心病患者全因死亡率，可作為遠期死亡和多次血運重建的獨立預測因子[2]。冠心病合并糖尿病患者冠狀動脈多支病變(MVD)患病率高，約40%～60% ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者伴MVD[3]，且病變多具有彌漫性、鈣化、小血管病變、多處病變及脂質斑塊負荷較重等特點[4-5]。中國經皮冠狀動脈介入治療指南(2016)指出[6]，常規(guī)僅對梗死相關動脈(infarcted relative artery，IRA)行介入治療，除非血流動力學不穩(wěn)定或IRA-PCI后心肌缺血臨床特征仍然存在，不應對非梗死相關動脈(non-infarcted relative artery，non-IRA)行急診經皮冠狀動脈介入術(PCI)。目前，國內外對冠狀動脈MVD血運重建策略仍有爭議，尤其對于糖尿病患者冠脈血運重建程度的臨床研究更少有報道。本研究旨在對ACS合并2型糖尿病(T2DM)患者PCI術后隨訪結果進行分析，探討不同血運重建策略對患者遠期預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究是回顧性的單中心臨床觀察性研究。納入2013年8月至2018年8月于鄭州人民醫(yī)院接受冠脈造影證實為MVD且接受PCI治療的ACS合并T2DM患者624例。排除標準：入選前已行冠脈搭橋術或置入永久起搏器；患有先天性心臟病、心臟瓣膜病、風濕性心臟病及特發(fā)性心肌病；患有全身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤；冠脈嚴重扭曲和鈣化不宜行PCI；無法明確判定IRA；嚴重肝、腎功能不全。根據指南建議及我院心血管團隊臨床實踐標準，按常規(guī)治療方法置入支架。冠狀動脈脈造影前給予阿司匹林300 mg聯(lián)合替格瑞洛180 mg或氯吡格雷300/600 mg負荷劑量，術后阿司匹林100 mg/d、替格瑞洛180 mg/d或氯吡格雷75 mg/d雙聯(lián)抗血小板治療1年。研究符合赫爾辛基宣言，所有入選患者均簽署知情同意書，經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批(編號20210140)。

1.2 定義及分組 按照冠狀動脈血運重建策略分為完全血運重建組(CR組,n=318)，不完全血運重建組(IR組,n=306)。冠狀動脈多支病變[7]：病變累及兩支或兩支以上主要冠狀動脈(左主干、前降支、左回旋支、右冠狀動脈)或其主要分支(血管直徑≥2.5 mm)，本研究規(guī)定其中血管的直徑狹窄≥70%。不完全性血運重建：指僅行“罪犯血管”PCI術，遺留有一支或以上病變血管狹窄≥70%未行血運重建。再次血運重建：在患者非治療方案內，院內或術后1年期間發(fā)生心臟缺血相關的臨床癥狀或事件，需要行PCI或CABG治療。心絞痛復發(fā)：指原有心肌缺血癥狀復發(fā)或加重，按加拿大心絞痛分級(CCS分級)方法，增加一級以上或心電圖相關導聯(lián)ST段改變程度加重，或需要增加抗心絞痛藥物的劑量或藥物種類的心肌缺血。

1.3 研究終點 主要終點為全因死亡、心源性死亡、心肌梗死；次要終點為主要不良心腦血管事件(MACCE)的復合終點，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、再次血運重建、支架內血栓和腦卒中。

1.4 隨訪 住院期間及PCI術后由專人隨訪，隨訪的形式包括心內科門診隨訪、電話和上門隨訪以及患者再住院資料，主要記錄全因死亡及MACCE事件。隨訪截止時間為2019年8月。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件,正態(tài)分布計量資料描述為均數(shù)±標準差，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率或構成比(%)表示，組間比較采用2檢驗或Fisher精確概率法；等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床基線特征 在624例T2DM合并MVD患者中，318例(50.96%)接受CR策略，306例(49.04%)接受IR策略。CR組與IR組患者年齡、性別、血脂、血糖及射血分數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，IR組患者血肌酐、血尿酸等指標較CR組患者偏高(P<0.05)，余指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線特征

2.2 圍術期資料分析 CR組與IR組冠狀動脈病變類型、IRA病變位置、術前及術后TIMI血流分級比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而兩組患者置入支架數(shù)目及手術時間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者手術特征 例(%)

2.3 終點事件分析 院內心血管事件發(fā)生情況比較：CR組與IR組全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、再次血運重建及支架內血栓比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；主要終點事件(術后1年)發(fā)生情況比較：兩組患者全因死亡發(fā)生率分別是7.86%(25/318)、10.46%(32/306)，心源性死亡發(fā)生率分別為5.03%(16/318)、6.86%(21/306)，心肌梗死發(fā)生率分別是0.94%(3/318)、2.94%(9/306)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但是IR組心肌梗死發(fā)生率高于CR組，致死性心肌梗死比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.035)；次要終點MACCE事件比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006)，其中再次血運重建發(fā)生率分別是1.57%(5/318)、8.50%(26/306)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，而支架內血栓、非致死性心肌梗死及腦卒中比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 隨訪1年臨床終點特征 例

3 討論

糖尿病是心血管疾病的等危癥，合并冠心病的患者逐年增多[8]，發(fā)生ACS或接受PCI的糖尿病患者再發(fā)ACS、心力衰竭和病死率均增加[9-10]。隨著新一代藥物支架的出現(xiàn)，支架內再狹窄的發(fā)生大大減少，但對于合并糖尿病患者而言，由于這一危險因素的存在，PCI后不久需再次接受介入治療的患者還有不少[11-13]，主要原因之一是糖尿病患者non-IRA粥樣斑塊仍在進展[14]。因此，通過對糖尿病患者發(fā)生ACS時不同血運重建策略的研究，對于減少MACCE事件及改善患者預后有著重要意義。

早期研究顯示，急診或院內同期對non-IRA進行血運重建增加不良事件發(fā)生率。例如，APEX-AMI研究[15]入選了2 201例冠狀動脈MVD的STEMI患者，結果發(fā)現(xiàn)同期處理non-IRA 組90 d死亡率12.5%高于僅IRA-PCI組患者的死亡率5.6%，提示同期干預non-IRA可增加死亡率。PRAGUE-13研究[16]納入214例STEMI患者，隨機分為CR組(30～40 d內分期PCI實現(xiàn)完全血運重建)和IR組，研究結果顯示包括全因死亡在內的主要終點無統(tǒng)計學差異。然而，PRAMI-13研究[17]結果顯示，急診PCI同時處理狹窄程度大于50%的non-IRA，CR組的心源性死亡、非致死性心肌梗死及難治性心絞痛主要終點發(fā)生率明顯低于IR組。最新發(fā)表的COMPLETE研究[18]共納入4 041名STEMI合并MVD患者，中位隨訪時間3年，研究結果表明無論non-IRA于院內或出院后計劃擇期PCI治療，CR策略可降低心源性死亡和再發(fā)心肌梗死，其獲益一直存在。

冠心病合并MVD的血運重建策略目前仍有爭議。本研究回顧ACS合并T2DM患者不同血運重建策略的臨床資料，可見IR組患者基線資料血肌酐等腎功能指標高于CR組，對于腎功能不全患者，對比劑誘導腎病是冠狀動脈介入治療的常見并發(fā)癥，基線肌酐水平>1.2 mg/dL(106 μmol/L)及腎小球濾過率下降提示為高風險患者[19]，為了避免加重患者腎臟損傷，臨床醫(yī)生多采取IR策略。由于CR需要對多支冠狀動脈行PCI治療，CR組患者平均置入支架的數(shù)量及手術時間高于IR組，雖然圍術期事件風險增加，但non-IRA早期血運重建可減少缺血負荷，穩(wěn)定易損斑塊，降低遠期心血管事件的發(fā)生[20]。本研究顯示，ACS合并T2DM患者CR與IR相比，院內全因死亡及MACCE事件沒有增加，這表明CR策略相對安全可靠。術后隨訪1年，主要終點事件無明顯差異，CR策略并沒有降低患者的病死率，同樣有研究表明，就糖尿病患者的預后而言，兩種血運重建策略之間并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的差異[21]，然而既往相關研究[22]顯示糖尿病患者和非糖尿病患者IR與CR相比病死率更高，且目前相關大型研究結果均顯示CR策略可以降低患者死亡。本研究考慮可能原因：(1)患者IRA開通后，改善了non-IRA的血供；(2)non-IRA有側支循環(huán)進行代償；(3)隨訪時間較短，可能研究結果未能顯示死亡差異。本研究同樣未能觀察到兩組患者MI差異，但IR組MI發(fā)生率偏高，其中致死性心肌梗死仍然高于CR組(P=0.035)，這與COMPARE-ACUTE研究[23]結果基本一致。兩組患者次要終點MACCE事件有統(tǒng)計學差異，分層分析結果顯示IR組患者缺血驅動心絞痛復發(fā)及再次血運重建發(fā)生率高，來源于中國人群的研究顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病合并冠心病的患者在介入治療后的2年內接受再次血運重建的比例明顯增多[24]。糖尿病促進了動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展，雖經藥物優(yōu)化治療，病變斑塊仍快速進展[14,25]，最終non-IRA可能演變成為IRA，導致心血管事件的再次發(fā)生。

綜上所述，本研究雖然未能顯示CR可以降低糖尿病患者死亡率，但仍能提示減少了致死性心肌梗死、因心肌缺血導致的心絞痛復發(fā)及再次血運重建的發(fā)生，降低了MACCE事件，改善了患者的臨床癥狀，避免患者再次住院帶來的經濟負擔。本研究尚有一定局限性，該研究是單中心回顧性研究，缺少隨機對照的有效力度。由于患者臨床特點的多樣性，有部分基線數(shù)據不平衡和存在選擇偏倚。血運重建患者隨訪時間較短，短期觀察造成部分終點事件未出現(xiàn)明顯差異，這需要進一步擴大樣本量、延長隨訪時間及多中心共同參與。本研究中血運重建策略依賴于目測法冠脈造影檢查，對于非罪犯血管采用FFR、IVUS及OCT等新技術可能對于完全血運重建增加治療決策的客觀合理性。此外，本研究完全血運重建的時機未進行分層探討，這還需要以后的進一步研究。

利益相關聲明：所有作者聲明無利益沖突。

作者貢獻說明：薛斌負責實施研究、論文撰寫；陳躍鑫、馬超負責收集、整理及統(tǒng)計數(shù)據；韓文杰、劉恒亮作為通信作者，負責設計、主持本臨床研究，審核研究結果，進行文章修改。