霧化肺表面活性物質(zhì)與微創(chuàng)表面活性物質(zhì)治療新生兒呼吸窘迫綜合征的比較*

劉穎, 王柱, 段順艷, 陳佳, 嚴(yán)隆麗, 杜嵐嵐, 高薇薇

廣東省婦幼保健院新生兒科(廣東廣州 511442)

新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)是肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant, PS)缺乏所導(dǎo)致的早產(chǎn)兒疾病，大量高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床研究及薈萃分析結(jié)果顯示天然型PS制劑治療早產(chǎn)兒RDS效果顯著[1-4]，國(guó)內(nèi)外指引均推薦早期使用PS，更能減少肺損傷，降低RDS患兒病死率[5-7]。氣管插管是PS傳統(tǒng)給藥方法所必須的操作步驟，但這個(gè)操作可能給患兒帶來不同程度不良反應(yīng)。由此，微創(chuàng)或者無創(chuàng)給予PS的治療方法目前成為新生兒呼吸?？频难芯繜狳c(diǎn)。目前的多中心隨機(jī)對(duì)照研究和薈萃分析顯示[8-9]，臨床已在使用的微創(chuàng)表面活性物質(zhì)治療(minimally invasive surfactant therapy，MIST)可改善早產(chǎn)兒機(jī)械通氣、死亡或支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)復(fù)合結(jié)局。但微創(chuàng)給藥技術(shù)在本質(zhì)上仍為有創(chuàng)，并在適宜人群、技術(shù)細(xì)節(jié)、技術(shù)安全性等方面有較多考量。霧化吸入PS(aerosolized surfactant，AS)實(shí)現(xiàn)了真正無創(chuàng)給藥，盡管以往研究顯示 PS 霧化吸入給藥效果不理想。但隨著新型霧化吸入裝置出現(xiàn)，霧化吸入PS能夠進(jìn)入肺泡。初步研究表明[10]，與單獨(dú)經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)相比，使用 NCPAP 聯(lián)合AS可減少氣管插管和機(jī)械通氣需求。并且AS無需特定操作技術(shù)，容易在臨床推廣。由此，為比較AS及MIST治療30周以下早產(chǎn)兒RDS的臨床效果，我們回顧性分析了近一年在本院NICU接受AS或MIST治療的RDS早產(chǎn)兒臨床資料，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年7月至2021年6月在本院出生并立即入住NICU診斷為RDS的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡<30周，且出生體重<1 250 g；(2)符合《實(shí)用新生兒學(xué)》第5版RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；(3)征得父母同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院時(shí)已氣管插管需有創(chuàng)輔助通氣；(2)患兒合并呼吸系統(tǒng)先天性畸形、復(fù)雜先天性心臟病、嚴(yán)重宮內(nèi)感染、循環(huán)系統(tǒng)嚴(yán)重不穩(wěn)定、先天性遺傳代謝性疾病和染色體??；(3)家屬拒絕參與；(4)未能完成研究無法提供完整數(shù)據(jù)者。本研究已獲廣東省婦幼保健院倫理委員會(huì)審批(審批號(hào)為廣東省婦幼保健院醫(yī)倫第[201901102]號(hào))。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 收集所有符合入組標(biāo)準(zhǔn)患兒的臨床資料，包括：出生胎齡、出生體重、性別、分娩方式、Apgar評(píng)分、是否多胎、母親孕期是否合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及胎膜早破、產(chǎn)前是否使用激素。

1.2.2 無創(chuàng)通氣設(shè)備及參數(shù)設(shè)定[12]所有入組患兒均初始接受經(jīng)鼻間歇正壓通氣(nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV)，使用英國(guó)SLE5000嬰兒呼吸機(jī)，鼻塞使用的是Medin無創(chuàng)雙腔鼻導(dǎo)管；起始參數(shù)設(shè)定為：吸氣峰壓(peak inspiratory pressure，PIP)：15～25 cmH2O、呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)：4～6 cmH2O、呼吸頻率(respiratory rate，RR)：25～40次/min、吸氣時(shí)間(timed inspiratory，Ti)：0.3～0.4 s、流速：8～10 L/min、吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)：0.21～0.40。目標(biāo)血氧飽和度(oxygen saturation by pulse oximetry，SpO2): 0.90～0.94。

1.2.3 PS給藥方案 在有效無創(chuàng)通氣基礎(chǔ)上，生后3 d內(nèi)，若患兒FiO2>0.30，則給予PS治療。AS組患兒在無創(chuàng)通氣基礎(chǔ)上，將振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器系統(tǒng)(型號(hào)為Aeroneb Solo，愛爾真有限公司，愛爾蘭)與呼吸機(jī)管道連接，患兒端連接Medin無創(chuàng)雙腔鼻導(dǎo)管，并加壓固定封閉口腔。PS(100 mg/kg注射用牛肺表面活性劑或200 mg/kg豬肺磷脂注射液)通過振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器系統(tǒng)隨呼吸機(jī)氣流輸送。MIST組患兒則在無創(chuàng)輔助通氣基礎(chǔ)上，由技術(shù)熟練的操作者在喉鏡引導(dǎo)下，將一次性使用呼吸道用吸引導(dǎo)管(九龍醫(yī)療器械有限公司，中國(guó))通過聲門插入氣管，將PS(100 mg/kg注射用牛肺表面活性劑或200 mg/kg豬肺磷脂注射液)在30～60 s內(nèi)注入氣管，給藥后拔出導(dǎo)管。給予PS后繼續(xù)無創(chuàng)輔助通氣，若患兒在生后3 d內(nèi)，無創(chuàng)通氣失敗，則給予氣管插管有創(chuàng)輔助通氣，并且在插管后再次經(jīng)氣管插管給予患兒PS 1次，結(jié)合患兒病情最多累計(jì)給予PS不超過3次(備注：若患兒因無創(chuàng)通氣失敗指征中第5條改有創(chuàng)通氣，則不常規(guī)再次給予PS)。

1.2.4 咖啡因使用 所有患兒常規(guī)給予咖啡因(枸櫞酸咖啡因注射液，凱西制藥，意大利)，首劑負(fù)荷量為20 mg/kg，維持量為5～10 mg/(kg·d)。

1.2.5 無創(chuàng)通氣失敗指征[12](1)頻繁呼吸暫停，即反復(fù)呼吸暫停>3次/h并且心率<100次/min，或者24 h只出現(xiàn)1次但需要復(fù)蘇囊面罩加壓給氧才能恢復(fù)，咖啡因治療不能緩解；(2)嚴(yán)重低氧血癥，即FiO2>0.40，氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)<50 mmHg；(3)嚴(yán)重呼吸性酸中毒，即二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)>60 mmHg，pH<7.20；(4)進(jìn)行性加重的呼吸窘迫，F(xiàn)iO2>0.40才能維持正常SpO2；(5)出現(xiàn)肺出血、嚴(yán)重心律失常、休克、頻繁抽搐、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、腸梗阻等NIPPV禁忌證。

1.2.6 撤除無創(chuàng)通氣指征[12]當(dāng)FiO2<0.30， PIP<14 cmH2O，PEEP<4 cmH2O，RR<25次/min時(shí)，在此基礎(chǔ)上臨床癥狀和血?dú)饨Y(jié)果在可接受范圍內(nèi)，維持病情平穩(wěn)至少12 h可考慮撤離。若患兒完全撤除NIPPV難以維持臨床穩(wěn)定，可由NIPPV模式過渡為高流量給氧模式給予患兒呼吸支持至完全撤機(jī)。

1.2.7 早產(chǎn)兒出院標(biāo)準(zhǔn) 糾正胎齡35周以上，體重達(dá)1.8 kg以上，可經(jīng)口喂養(yǎng)，無需呼吸機(jī)輔助通氣，臨床情況穩(wěn)定。

1.2.8 觀察指標(biāo) 詳細(xì)記錄兩組患兒3 d內(nèi)需氣管插管(初始治療失敗)例數(shù)、PS用量、無創(chuàng)通氣時(shí)間、有創(chuàng)通氣時(shí)間、需氧時(shí)間、住院時(shí)間、住院費(fèi)用、死亡病例數(shù)情況。詳細(xì)記錄患兒出現(xiàn)BPD、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)、NEC、有血流動(dòng)力學(xué)改變的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)、Ⅲ級(jí)以上顱內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)/腦白質(zhì)軟化、早發(fā)型敗血癥(early-onset sepsis，EOS)等主要并發(fā)癥例數(shù)。其中BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度定義采用的是2019年NICHD所推薦的標(biāo)準(zhǔn)[13]，具體為：在糾正胎齡36周或出院時(shí)(先達(dá)到者)，若患兒無需吸氧或呼吸支持則不診斷BPD；1級(jí)：需要鼻旁管吸氧，但流量≤2 L/min；2級(jí)：需要高流量給氧或無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣；3級(jí)：需要有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣；其中，若患兒因?yàn)锽PD相關(guān)性呼吸損害導(dǎo)致死亡，則直接診斷為3級(jí)BPD。本研究中將1級(jí)歸為輕度BPD，2級(jí)以及3級(jí)歸為中重度BPD。其余疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒基礎(chǔ)信息 共有70例早產(chǎn)兒符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中11例患兒入室時(shí)即已氣管插管，4例患兒生后3 d內(nèi)家屬放棄治療，2例患兒家屬拒絕使用PS治療，5例患兒未達(dá)到使用PS標(biāo)準(zhǔn)。最終有22例接受了AS治療(AS組)，其中有3例患兒死亡，19例治愈出院；26例患兒接受了MIST治療(MIST組)，其中有3例患兒死亡，23例治愈出院。這兩組患兒基礎(chǔ)臨床信息差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒基礎(chǔ)臨床信息比較

2.2 兩組患兒各臨床觀察指標(biāo) AS組3 d內(nèi)需氣管插管(初始治療失敗)6例，比例稍高于MIST組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；AS組BPD發(fā)病率數(shù)值上低于MIST組，同樣差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患兒其余各項(xiàng)臨床觀察指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

3 討論

PS缺乏導(dǎo)致的RDS是早產(chǎn)兒常見病，胎齡越小發(fā)病率越高，胎齡30～31周的早產(chǎn)兒發(fā)病率約57%，而胎齡25周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率高達(dá)90%以上[6]。眾所周知，PS治療可降低RDS患兒的氣胸、間質(zhì)性肺氣腫、BPD及死亡等風(fēng)險(xiǎn)，明顯改善患兒臨床結(jié)局。目前，氣管插管給藥是給予PS的經(jīng)典方法。然而，這種方法可能導(dǎo)致氣壓傷、容積性損傷，以及許多與氣管插管相關(guān)的并發(fā)癥。由此，尋求侵入性較小PS給藥方法已成為必須，MIST是目前臨床應(yīng)用較廣的微創(chuàng)方法之一。

Dargaville等[14]的研究結(jié)果顯示，在25～32周的RDS早產(chǎn)中，和單純NCPAP相比，在NCPAP基礎(chǔ)上給予MIST治療可明顯降低無創(chuàng)通氣失敗率(68.00%vs.32.00%)。Janssen等[15]使用MIST治療胎齡26～32周RDS早產(chǎn)兒臨床研究結(jié)果顯示無創(chuàng)輔助通氣失敗率為13.00%。本研究中MIST組初始治療失敗率為26.92%。MIST可以減少氣管插管正壓通氣相關(guān)不良反應(yīng)，減少有創(chuàng)通氣需求及BPD發(fā)病率，但可能存在PS反流，短期氣道阻塞，抑制患兒自主呼吸，血流動(dòng)力學(xué)失衡等不良影響。AS不同于上述微創(chuàng)給藥方法，它無需在氣道內(nèi)進(jìn)行物理操作，也無需將任何設(shè)備置入氣道。因此，霧化吸入是最溫和、最簡(jiǎn)單、侵入性最小的方法。目前，人們對(duì)于AS治療最擔(dān)憂的是PS通過霧化后藥物損失率高。但Bianco等[16]通過建立有自主呼吸的RDS兔模型，比較單純NCPAP輔助通氣、氣管插管給予PS以及AS治療，發(fā)現(xiàn)與單純無創(chuàng)通氣比較，AS可以明顯提高肺順應(yīng)性，改善肺部通氣和氧合。同時(shí)結(jié)果顯示霧化200 mg/kg人工合成PS能達(dá)到與氣道內(nèi)給予等量PS的臨床效果。同時(shí)，體外研究顯示PS霧化后肺部的沉積率可達(dá)到13.70%，PS通過霧化后更容易到達(dá)肺泡，在肺部分布更均勻，PS通過霧化實(shí)現(xiàn)改善肺部情況所需的藥物用量比氣道內(nèi)給藥的需要量少。

Minocchieri等[10]的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明AS治療組3 d內(nèi)無創(chuàng)通氣失敗率為34.38%，并且與單純CPAP相比，在CPAP基礎(chǔ)上聯(lián)合AS治療可以減少對(duì)機(jī)械通氣的需求。2020年美國(guó)的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究[17]結(jié)果顯示，在一組胎齡23～41周，出生體重595～4 802 g的RDS患兒中，AS組患兒初始治療失敗率明顯低于常規(guī)治療組(26%vs.50%)，28 d的呼吸系統(tǒng)結(jié)局無明顯差異。本研究中，AS組初始治療失敗率為27.27%，稍高于MIST組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，同上述研究結(jié)果基本類似。

另外在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，AS組總BPD發(fā)病率為40.91%，此結(jié)果同美國(guó)最新的22～29周早產(chǎn)兒BPD發(fā)病率相當(dāng)(40.6%)[18]。并且，AS組總BPD發(fā)病率及輕度、中重度BPD發(fā)病率在數(shù)值上均較MIST組降低，吸氧時(shí)間縮短。此外，和MIST組比較，AS組患兒氣胸、ROP、NEC、IVH等早產(chǎn)兒常見并發(fā)癥發(fā)病率均無明顯差異。上述結(jié)果顯示，AS治療能達(dá)到MIST相同效果，但由于霧化PS操作干預(yù)少，可能更利于在臨床推廣。

但本研究也有許多不足，首先，本研究納入患兒病例數(shù)少，缺乏胎齡30周以上患兒的臨床研究數(shù)據(jù)，此外，本研究是非隨機(jī)非雙盲的回顧性臨床研究，因此，結(jié)果難以避免存在一定的誤差。下一步我們需要進(jìn)行納入病例數(shù)更多、人群分布更廣泛的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究來驗(yàn)證AS治療效果并進(jìn)一步評(píng)估相關(guān)不良反應(yīng)，為其在臨床推廣提供更多的研究基礎(chǔ)。

利益相關(guān)聲明：本文所有作者聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：劉穎進(jìn)行了起草論文，杜嵐嵐和高薇薇進(jìn)行了論文修改與指導(dǎo)，陳佳對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，嚴(yán)隆麗對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了提取、刪失及標(biāo)化處理，段順艷和王柱進(jìn)行了文獻(xiàn)查閱。