腸道菌群紊亂與帕金森病相關(guān)性的研究進(jìn)展

盧 龍 王文娟 杭連宗 宮碧菡 葉 明

（1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠 233030；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233030）

0 引言

帕金森病（PD）是第二常見的僅次于阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)于中老年人，隨著人口老齡化問題的日益嚴(yán)重，該病已成為醫(yī)學(xué)界和基因?qū)W界廣泛關(guān)注的問題[1]。 PD 有運(yùn)動(dòng)型性狀與非運(yùn)動(dòng)型性狀，主要表現(xiàn)為肌緊張?jiān)龈?、肌肉?qiáng)直、常伴有靜止性震顫等[2]。 發(fā)病原因可能與中腦黑色質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失，α-突觸核蛋白異常折疊與聚集和神經(jīng)系統(tǒng)形成路易小體等有關(guān)[2]。 但至于是何種發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。近期研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)PD 患者都具有胃腸道癥狀，惡心，便秘和胃排空延遲等，其中以便秘最為明顯[3]。 而這些癥狀的出現(xiàn)都與腸道菌群（GM）的紊亂有關(guān)， 這表明GM 的紊亂可能與PD 的發(fā)病具有一定聯(lián)系[4]。 維持GM 的穩(wěn)態(tài)可以保護(hù)大腦功能正常與神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定， 近而在遠(yuǎn)期內(nèi)對(duì)患者的病癥有所改善，提高患者的生存質(zhì)量。

1 GM

GM 是指人體腸道內(nèi)定植著許多與人體相互依存的微生物群落的總稱，包括細(xì)菌，真菌、病毒等[5]。 數(shù)量可達(dá)100 萬億之多，約為人體細(xì)胞的10 倍，重量上相當(dāng)于一個(gè)成年人的肝臟[6]。 GM 的數(shù)量如此龐大，與人體的關(guān)系如此復(fù)雜，不但影響著人體的消化，而且其平衡與失調(diào)關(guān)乎著人體是否健康。 GM 大致可以分為三類：第一種是共生菌，輔助消化食物并保護(hù)腸道；第二種是條件致病菌，在機(jī)體免疫功能低下的狀態(tài)會(huì)引發(fā)多種腸道疾??；第三種是致病菌群，本不屬于腸道但進(jìn)入腸道的菌群會(huì)引發(fā)腸道疾病或者腸外疾病。 不同人體內(nèi)約有1/3 的菌群具有穩(wěn)定性， 剩下的2/3 的菌群則在人體腸道中具有個(gè)體差異性，即不同人體的GM 存在著明顯的種類與含量的差異[7]。影響GM 組成的因素有許多，飲食習(xí)慣，益生元，和藥物等，尤其是抗生素對(duì)GM 的影響極大，長期服用、濫用抗生素會(huì)破壞GM 的平衡。 近期研究表明，PD 的發(fā)病過程可能與GM 具有一定聯(lián)系， 且PD 的惡化與特定腸道菌群種類改變有關(guān)。

2 GM 紊亂與PD

2.1 腦-腸-軸

大腦與腸道之間具有緊密的聯(lián)系， 腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）與腦神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）存在著雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)，被稱為“腦-腸-軸”[8]。其中以迷走神經(jīng)的作用最為主要，有研究顯示，切斷小鼠的迷走神經(jīng)，神經(jīng)和化學(xué)調(diào)節(jié)對(duì)應(yīng)的行為小鼠則不能產(chǎn)生。 由此可見，迷走神經(jīng)在GM 和大腦之間信息傳遞的過程中有著不可或缺的作用。 一方面GM 影響著腸道的發(fā)育與功能，另一方面能釋放許多不能通過血腦屏障的代謝產(chǎn)物，如神經(jīng)活性因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、腸道內(nèi)分泌因子等，通過迷走神經(jīng)系統(tǒng)， 免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)直接或間接改變血腦屏障的通透性影響到神經(jīng)系統(tǒng)， 影響大腦的功能的執(zhí)行[9]。 與此同時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過調(diào)節(jié)腎上腺素能神經(jīng)元影響腸道活動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)， 進(jìn)一步對(duì)GM 的活動(dòng)起到調(diào)控作用[10]。 腦-腸-軸這個(gè)復(fù)雜的體系對(duì)于大腦和腸道在生理方面相互作用有重大的意義。

2.2 GM 的代謝產(chǎn)物

GM 調(diào)節(jié)的代謝產(chǎn)物可能在PD 患者的發(fā)病中起到關(guān)鍵作用。 碳水化合物在腸道內(nèi)被GM 降解成氨基酸、維生素和短鏈脂肪酸（SCFAs）等[11]。其中 SCFAs 主要是由丁酸菌如布特勞氏菌產(chǎn)生的丁酸，既可以保護(hù)GM，又具有一定調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的功能，在抗炎作用中起到顯著效果[12]。 大部分PD 患者腸道中產(chǎn)生丁酸鹽和抗炎作用的菌群減少，而產(chǎn)生脂多糖（LPS）的菌群增多[13]。 這表明PD 的發(fā)生與可能GM 豐度的改變有關(guān)。 2015 年芬蘭科學(xué)家Scheperjans 等研究發(fā)現(xiàn)，PD患者相較于正常人腸道內(nèi)普雷沃菌明顯減少，PD 患者的性狀隨著菌群豐度的減少而加重。 普雷沃菌的豐度減少會(huì)導(dǎo)致腸黏膜的通透性降低，對(duì)各種有利物質(zhì)的吸收減少，如SCFAs、葉酸、谷氨酸等，而激活免疫細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的概率提高[14]。 可以在PD 小鼠模型中發(fā)現(xiàn)小鼠腸黏膜的通透性降低以及中腦黑質(zhì)中α-突觸核蛋白異常的沉積[15]。 GM 紊亂導(dǎo)致LPS的增多，LPS 可以特異性識(shí)別并結(jié)合 Toll 樣受體（TLRs），引起T 細(xì)胞的發(fā)育和分化，促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子 （TNF）、 白介素 （IL）、 干擾素（IFN）等會(huì)引起全身慢性炎癥，還可以提高BBB 的通透性造成大腦損傷[18]。當(dāng)GM 失調(diào)時(shí)，機(jī)體會(huì)引發(fā)一系列的變化，GM 的改變是導(dǎo)致PD 發(fā)生的潛在因素，而且其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致炎癥反應(yīng)在大腦損傷的過程中起到重要作用。

2.3 GM 紊亂與免疫細(xì)胞

GM 與腸道環(huán)境在進(jìn)化的過程中保持著共生的關(guān)系，GM 可在人體腸道里獲得適宜的生長環(huán)境和營養(yǎng)物質(zhì)。與此同時(shí)，GM 將人體的碳水化合物發(fā)酵并促進(jìn)腸道對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，減少腸道的滲透性和增加腸道上皮的防御機(jī)制[19]。 GM 的代謝產(chǎn)物SCFAs 參與了免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)和抵抗外周病原菌的入侵。 Tregs 細(xì)胞的發(fā)育和功能可受到由丁酸鹽激活的表達(dá)的G 蛋白偶聯(lián)受體的調(diào)節(jié)。 GM、腸道細(xì)胞和腸道環(huán)境等因素之間的動(dòng)態(tài)作用塑造了黏膜和腸道免疫系統(tǒng)[20]。 位于腸道的微生物與外來的病原菌相接觸時(shí)，會(huì)刺激腸道免疫細(xì)胞的活化和炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。 腸道上皮細(xì)胞不僅參與了對(duì)微生物的直接防御，還能通過產(chǎn)生細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)向黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)送信號(hào)，收到相應(yīng)的信號(hào)后，腸道上皮細(xì)胞被激活而產(chǎn)生一類與生俱來的免疫細(xì)胞。 巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的表面含有許多模式識(shí)別受體，其中一種是TLR4。 隨著對(duì)PD 的研究不斷深入， 不僅在PD 動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)了TLR4 的異常激活，而且在對(duì)PD 患者進(jìn)行尸體檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)TLP4 在中腦黑質(zhì)含量增加[22-24]。 LPS 分子的唯一受體是TLR4，在相互識(shí)別結(jié)合后通過級(jí)聯(lián)放大途徑，引發(fā)免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)如TNF-α、IF-β、IF-6 等引發(fā)免疫反應(yīng)消滅外來的病原菌[25]。GM 的紊亂與炎癥的發(fā)生存在著密切聯(lián)系。 據(jù)已有研究，PD 患者的腸道炎癥反應(yīng)明顯比正常人群增多，可以通過腦-腸-軸引發(fā) ENS 神經(jīng)炎癥[26，27]。 GM 可以影響腸道免疫細(xì)胞， 通過免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)對(duì)PD 患者的運(yùn)動(dòng)性狀和非運(yùn)動(dòng)性狀產(chǎn)生影響。GM 的紊亂不僅會(huì)改變GM 的豐度，而且對(duì)免疫細(xì)胞和免疫系統(tǒng)有一定的影響。

2.4 GM 紊亂與α-突觸核蛋白

正常情況下，由位于4 號(hào)常染色體的SNCA 基因所編碼的α-突觸核蛋白是一種非折疊的具有結(jié)構(gòu)特異性的蛋白質(zhì)[28]，不僅對(duì)突觸結(jié)構(gòu)有影響，而且參與多巴胺能神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。 但在病理?xiàng)l件下，α-突觸核蛋白卻能形成路易小體對(duì)神經(jīng)元造成損傷[29]。相比于正常衰老的人，PD 患者α-突觸核蛋白的異常折疊和沉積更為普遍。 中腦黑質(zhì)中α-突觸核蛋白可以由腸神經(jīng)到迷走神經(jīng)傳入腦神經(jīng)，形成中腦黑質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞中α-突觸核蛋白的聚集， 進(jìn)一步造成了神經(jīng)元細(xì)胞的異常死亡[30]。 研究顯示， 將小膠質(zhì)細(xì)胞（MG） 放入異常折疊的α-突觸核蛋白中，MG 可以吸收α-突觸核蛋白[31]。為了防止突觸核蛋白對(duì)細(xì)胞自身造成損害，細(xì)胞將α-突觸核蛋白釋放出來，但這導(dǎo)致了α-突觸核蛋白在細(xì)胞間的傳播， 影響到了其他的正常細(xì)胞功能的執(zhí)行。 MG 釋放的促炎因子可加速異常α-突觸核蛋白的傳播聚集。 而有些研究觀察到α-突觸核蛋白可激活MG 造成炎癥反應(yīng)， 誘發(fā)神經(jīng)炎癥， 而及時(shí)消除α-突觸核蛋白則可以在一定程度上保護(hù)細(xì)胞不受到損害。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，MG 主要負(fù)責(zé)參與免疫反應(yīng)和修復(fù)受損。MG 有三種狀態(tài)，即靜止態(tài)、M1、M2，并且在一定條件下可以轉(zhuǎn)化。 在 MPTP 的刺激下， 可使靜止態(tài)的MG 向M1 轉(zhuǎn)化，M1 極化狀態(tài)的MG 會(huì)產(chǎn)生促炎癥因子發(fā)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的病變或死亡， M2 極化狀態(tài)的MG 會(huì)釋放抗神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗炎癥因子保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞[32-34]。 病理性α-突觸核蛋白可在細(xì)胞間傳播， 最終導(dǎo)致大腦的互聯(lián)區(qū)域形成路易小體，α-突觸核蛋白的異常聚集會(huì)導(dǎo)致中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的退變和運(yùn)動(dòng)功能障礙，最終導(dǎo)致PD 的發(fā)生。

2.5 糞菌移植與PD

意識(shí)到GM 在PD 中的作用， 人們對(duì)GM 的研究也達(dá)到了新的高度，糞菌移植（FMT）也受到了廣泛的關(guān)注。 FMT 是一種將健康的、功能正常的菌群從供體內(nèi)轉(zhuǎn)移到受體內(nèi)，改善受體內(nèi)GM 成分組成，從而使受體獲得治療效益的方法[35]。研究顯示，通過一名健康青年制備成新鮮的糞菌液對(duì)一位中年P(guān)D 患者進(jìn)行FMT 治療后，患者的肢體震顫和便秘都得到了一定程度的改善，但一段時(shí)間后癥狀又復(fù)發(fā)，這表明FMT 的治療具有時(shí)效性[36]。 在某些特殊情況下，可以用FMT方法和藥物一起用于PD 患者的治療，長期地保持GM的穩(wěn)定。 Sun 等進(jìn)行了分子機(jī)制研究的實(shí)驗(yàn)， 將正常GM 的糞菌移植到PD 小鼠腸道中， 后發(fā)現(xiàn)PD 小鼠GM 的紊亂得到了改善， 多巴胺的含量也有所增加，同時(shí)MG 的激活減少， 神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)也被抑制[37]。這些都提示了FMT 能改善PD 患者GM 的失調(diào)，可在一定程度上對(duì)PD 起到治療效果， 為PD 治療提供新的方向。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，GM 與PD 之間有著密切的關(guān)系。 GM紊亂可能通過誘發(fā)腸道炎癥反應(yīng)引起中腦黑質(zhì)病變，導(dǎo)致PD 的發(fā)生。 能否通過早期對(duì)GM 的篩查來預(yù)防PD， 通過FMT 和合理飲食建立良好的GM， 改善PD患者的相關(guān)癥狀。 進(jìn)行FMT 時(shí)需考慮種類、數(shù)目、位置、時(shí)間、周期等因素及不同人體內(nèi)的GM 有特異性，外來菌群進(jìn)入人體是否會(huì)產(chǎn)生移植反應(yīng)等。 GM 的平衡對(duì)人體健康極為重要，未來通過GM 生態(tài)平衡的建立將成為治療PD 的有效措施。