葆宮止血顆粒輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療異常子宮出血療效及其對(duì)性激素水平的影響

余紅梅，陳惠芳，曾禎，馬金香

異常子宮出血(AUB)指子宮出現(xiàn)異常的出血周期、頻率，缺乏規(guī)律性，及經(jīng)期時(shí)間過長(zhǎng)、經(jīng)期出血量過多等現(xiàn)象，是婦科常見的疾病，多發(fā)生于育齡期且非妊娠期女性。Estadella等[1]研究表明，AUB的發(fā)病原因復(fù)雜，多由于盆腔疾病、感染、凝血功能障礙和甲狀腺功能減退等多因素共同作用所致，臨床診治具有一定難度。AUB主要臨床表現(xiàn)為性生活質(zhì)量下降、不孕不育、月經(jīng)失調(diào)等，隨病程進(jìn)展可能需行子宮切除治療，對(duì)患者的身心均會(huì)造成較大影響。由于AUB除出血異常外，無(wú)其他異常表現(xiàn)，多數(shù)患者未予以高度重視，而早發(fā)現(xiàn)、早治療對(duì)于改善AUB患者的生活質(zhì)量具有重要意義。目前西醫(yī)治療方案分為手術(shù)治療和藥物治療，其中藥物治療多采用雌孕激素藥物進(jìn)行治療，炔雌醇環(huán)丙孕酮片為常用的短效避孕藥，也多用于女性激素分泌紊亂性疾病的治療。但AUB病情遷延難愈，停藥后易復(fù)發(fā)，為臨床治療帶來一定困難。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，AUB屬于“崩漏”范疇，病機(jī)為沖任損傷，脾不統(tǒng)血，因此中醫(yī)治療以固經(jīng)止血、益氣強(qiáng)腎為基本原則[2]。葆宮止血顆粒是一種中成藥，常用于治療月經(jīng)量過多、經(jīng)期延長(zhǎng)等婦科疾病。鑒于此，本研究旨在分析葆宮止血顆粒輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療AUB的效果及其對(duì)患者性激素水平的影響，詳細(xì)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2020年3月—2021年11月福鼎市醫(yī)院收治的77例AUB患者納入研究，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組39例和觀察組38例。對(duì)照組年齡(39.98±3.45)歲，病程(19.41±1.32)個(gè)月，體質(zhì)指數(shù)(BMI)(23.99±2.31)kg/m2。觀察組年齡(40.10±3.55)歲，病程(19.18±1.36)個(gè)月，BMI(23.81±2.26)kg/m2。對(duì)照組與觀察組年齡(t=0.150，P=0.881)、病程(t=0.753，P=0.454)、BMI(t=0.346，P=0.731)間具有均衡性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《異常子宮出血診斷與治療指南》[3]中的AUB西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)超聲等檢查確診；(2)符合《國(guó)際中醫(yī)臨床實(shí)踐指南崩漏(2019-10-11)》[4]中的崩漏診斷標(biāo)準(zhǔn)，即陰道出血過多且淋漓不盡，口咽干燥，舌苔少且舌紅伴裂紋，脈細(xì)數(shù)；(3)患者簽署知情同意書；(4)依從性良好；(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤者；(2)心、肝、腎等主要臟器功能障礙者；(3)合并子宮內(nèi)膜病變、惡性血液病、子宮肌瘤、免疫系統(tǒng)疾病或精神疾病者；(4)近3個(gè)月內(nèi)有性激素類藥物治療史者；(5)隨訪期間脫落者；(6)對(duì)本研究藥物存在禁忌證者。本研究經(jīng)福鼎市醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片(商品名：達(dá)英-35，Schering GmbH & Co.Produktions KG生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140114，規(guī)格：2 mg/片)于月經(jīng)周期第1天開始服藥，1片/d，連續(xù)用藥21 d后停藥7 d，再開始下1個(gè)服藥周期，若發(fā)生漏服需立即補(bǔ)服，連續(xù)用藥3個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加葆宮止血顆粒(天津中盛海天制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20103059，規(guī)格：15 g/袋)于月經(jīng)第1天開始用藥，1袋/次，2次/d，服用14 d后停藥，再于下次月經(jīng)來潮第1天開始進(jìn)行下1個(gè)服藥周期，連續(xù)用藥3個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：2組患者均于治療前及第3治療周期結(jié)束后經(jīng)期第3～5天晨時(shí)抽取空腹肘靜脈血10 ml，離心取上清液待檢。采用放射免疫法(RIA)檢測(cè)性激素：卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)及孕酮(P)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血管通透因子(VEGF)和一氧化氮(NO)水平；利用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)患者血常規(guī)：觀察血紅蛋白(Hb)水平及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)。(2)臨床癥狀：記錄2組患者出血控制時(shí)間、完全止血時(shí)間。(3)子宮內(nèi)膜厚度：2組患者分別于治療前及第3治療周期結(jié)束后采用飛利浦IE33多普勒超聲系統(tǒng)行腹部檢查子宮內(nèi)膜厚度。(4)復(fù)發(fā)率：隨訪6個(gè)月，記錄患者復(fù)發(fā)情況。(5)不良反應(yīng)：記錄2組患者治療期間血壓升高、頭暈、惡心等發(fā)生率。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療3個(gè)周期后，參考《異常子宮出血診斷與治療指南》[3]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效，即治愈：患者經(jīng)期恢復(fù)正常，月經(jīng)量正常，6個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)；顯效：患者不規(guī)律出血等癥狀明顯改善或經(jīng)期、月經(jīng)量恢復(fù)正常；有效：相關(guān)癥狀有所改善；無(wú)效：經(jīng)期和出血異常等癥狀無(wú)明顯改善。愈顯率=治愈率+顯效率。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較 治療后，觀察組愈顯率為86.84%，較對(duì)照組的66.67%高(χ2=4.374，P=0.036)，見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組療效比較 [例(%)]

2.2 性激素水平比較 治療前，2組血清FSH、LH、E2、P水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療3個(gè)周期后，2組血清FSH、LH、E2、P水平較治療前均降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)，見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后血清FSH、LH、E2及P水平比較

2.3 血常規(guī)及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前，2組血清Hb、VEGF、bFGF、NO水平及RBC比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療3個(gè)周期后，2組血清Hb、VEGF、bFGF水平及RBC較治療前均升高，NO水平較治療前均降低，且觀察組血清Hb、VEGF、bFGF水平及RBC高于對(duì)照組，NO水平低于對(duì)照組(P<0.01)，見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組治療前后血常規(guī)及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.4 臨床癥狀改善情況及子宮內(nèi)膜厚度比較 觀察組出血控制時(shí)間、完全止血時(shí)間均短于對(duì)照組(P<0.01)。2組治療前子宮內(nèi)膜厚度比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療3個(gè)周期后，2組子宮內(nèi)膜厚度較治療前薄，且觀察組薄于對(duì)照組(P<0.01)，見表4。

表4 對(duì)照組與觀察組出血癥狀改善時(shí)間及治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

2.5 復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組6個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率為15.79%，低于對(duì)照組的43.59%(χ2=7.101，P=0.008)。2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率分別為20.51%、23.68%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000),見表5。

表5 對(duì)照組與觀察組復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

AUB的臨床表現(xiàn)多樣，如經(jīng)期延長(zhǎng)、非經(jīng)期出血、經(jīng)血量過大、月經(jīng)周期不規(guī)律等，發(fā)病機(jī)制多為內(nèi)分泌功能紊亂，性激素分泌出現(xiàn)周期異常，由于孕激素表達(dá)下調(diào)使得雌激素表達(dá)上升，進(jìn)而對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生持久性刺激，致使內(nèi)膜持續(xù)出現(xiàn)過度增生現(xiàn)象，而內(nèi)膜組織脫落時(shí)就會(huì)發(fā)生異常出血[5]。AUB會(huì)對(duì)婦女的身體健康產(chǎn)生較大危害，長(zhǎng)時(shí)間出血可能會(huì)造成生殖器感染，出血量過多易導(dǎo)致貧血，進(jìn)而使得其他臟器功能受損；此外，異常出血還會(huì)導(dǎo)致子宮受病菌侵襲，造成盆腔炎甚至子宮內(nèi)膜病變等，隨病程進(jìn)展危及生命。西醫(yī)治療分為兩種：刮宮治療和藥物治療。診斷性刮宮屬于侵入性治療手段，通過刮除增生的子宮內(nèi)膜使由內(nèi)膜脫落引起的出血癥狀得到控制，但極易復(fù)發(fā)。藥物治療多采用激素對(duì)內(nèi)分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)，使得子宮內(nèi)膜自然萎縮、脫落，促使子宮功能恢復(fù)正常。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AUB屬“崩漏”范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》曰：“……任脈虛，太沖脈衰少……形壞而無(wú)子也”[6]。中醫(yī)認(rèn)為，腎主生殖，崩漏的病機(jī)為腎氣衰弱，經(jīng)血難受制約，因此非時(shí)而下，陰血不足而致熱擾沖任。因此中醫(yī)以補(bǔ)腎固精、滋陰補(bǔ)血為主要治療原則。

本研究中，觀察組總有效率較對(duì)照組更高，止血控制時(shí)間、完全止血時(shí)間較對(duì)照組更短，子宮內(nèi)膜厚度較對(duì)照組更薄，提示葆宮止血顆粒輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療AUB可提高治療效果。炔雌醇環(huán)丙孕酮片是臨床常用于調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的一種孕激素，其抗雄激素活性的能力較強(qiáng)，其主要成分醋酸環(huán)丙孕酮可以靶向抑制雄激素的合成，血液中雄激素的濃度因抗促性腺效應(yīng)而降低；炔雌醇對(duì)于抗促性腺效應(yīng)有強(qiáng)化作用，可增加血液中性激素結(jié)合蛋白(SHBG)的濃度，使得機(jī)體循環(huán)中游離的雄激素減少，達(dá)到激素調(diào)節(jié)的目的[7]，但由于其具有抗雄激素活性，故長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)使卵巢受到過度刺激，并對(duì)肝腎功能造成一定損傷，因此常需結(jié)合其他藥物進(jìn)行治療。葆宮止血顆粒為中成藥，其中地黃為君藥，有滋陰解熱、生津涼血之效[8]；白芍為臣藥，可行養(yǎng)血斂陰、調(diào)養(yǎng)經(jīng)血之功；側(cè)柏炭、仙鶴草具有止血解毒之效，椿皮、大青葉可清熱涼血，煅牡蠣、金櫻子可收斂止血、固攝固沖，柴胡可疏肝達(dá)氣；諸藥協(xié)同，共奏固精調(diào)經(jīng)、止血清熱之效[9]。本研究中，觀察組治療3個(gè)周期后血清FSH、LH、E2、P水平均較對(duì)照組低，提示葆宮止血顆粒輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮片有利于調(diào)節(jié)AUB患者的激素水平。炔雌醇環(huán)丙孕酮片可直接影響下丘腦，使其產(chǎn)生負(fù)反饋?zhàn)饔?，進(jìn)而使得激素分泌的釋放受到抑制，排卵得以減少，子宮內(nèi)膜增生得到控制，從而使得出血量減少。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論中，生地黃與白芍對(duì)于內(nèi)源性激素水平具有調(diào)節(jié)作用，可改善卵巢功能，因此聯(lián)合用藥更有利于調(diào)節(jié)患者的激素水平。NO參與了血管舒張與收縮功能的調(diào)節(jié)，是一種可以舒張血管的物質(zhì)，但其呈高表達(dá)時(shí)會(huì)使得血管壁的通透性增加，加重炎癥，致使血管內(nèi)皮受到損傷[10]。bFGF水平升高有利于成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)，VEGF可促進(jìn)血管新生。本研究中，觀察組治療3個(gè)周期后血清Hb、VEGF、bFGF水平及RBC高于對(duì)照組，NO水平低于對(duì)照組，提示葆宮止血顆粒輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮片對(duì)于保護(hù)AUB患者血管內(nèi)皮功能和改善機(jī)體狀態(tài)具有積極作用。葆宮止血顆粒經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，其中含有酚類成分，具有提高子宮收縮能力的作用，生物活性堿可消炎止血，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[11]；側(cè)柏葉中的鞣質(zhì)與酚類物質(zhì)結(jié)合后可增強(qiáng)子宮平滑肌收縮，進(jìn)而達(dá)到止血效果；三七素可促進(jìn)凝血，這可能就是觀察組出血癥狀改善情況優(yōu)于對(duì)照組的原因。本研究結(jié)果還顯示，觀察組6個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率較對(duì)照組低，但2組不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)差異，提示聯(lián)合用藥可降低疾病復(fù)發(fā)率，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性高。受限于本研究研究時(shí)長(zhǎng)、選取樣本量等因素，葆宮止血顆粒輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮片對(duì)于AUB的用藥方案研究仍需進(jìn)一步完善，相關(guān)理論仍待在臨床中繼續(xù)探索。

綜上所述，葆宮止血顆粒輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療AUB的療效確切，可有效調(diào)節(jié)患者激素水平，改善子宮內(nèi)膜增生情況，進(jìn)而達(dá)到快速止血的效果，且疾病復(fù)發(fā)率低，安全性較高，且對(duì)患者血管內(nèi)皮功能及機(jī)體狀態(tài)具有積極作用，值得臨床推廣。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。