常規(guī)化療聯(lián)合阿帕替尼治療二線及以上治療失敗的晚期大腸癌患者的臨床療效及其對(duì)腫瘤標(biāo)志物的影響

黃邵斌,戴銀霞,鄒彬,曾先華

大腸癌是臨床上較常見的一種腫瘤疾病，病癥造成的危害較大，涉及直腸癌、結(jié)腸癌兩種類型，近年由于人們生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣的改變，導(dǎo)致該病發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者的身體健康[1]。大腸癌源于大腸腺上皮，可發(fā)生于各段大腸，多發(fā)于直腸、乙狀結(jié)腸，其腫瘤呈多發(fā)性，可見同時(shí)瘤(半年內(nèi)同時(shí)間點(diǎn)存在2個(gè)及以上)、異時(shí)瘤(不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)存在2個(gè)及以上腫瘤)，病死率較高。目前該病癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為與環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)、生活方式等有關(guān)聯(lián)，部分特殊類型的大腸癌可能與遺傳因素存在關(guān)聯(lián)，患者發(fā)病后癥狀可見便血、腹痛、體質(zhì)量下降、貧血等，隨著病情進(jìn)一步加重，患者可出現(xiàn)腹部包塊、糞便性狀改變，但疾病初期可能存在隱匿性，導(dǎo)致部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)疾病已發(fā)展至中晚期，增大了治療難度。晚期大腸癌患者通常選擇化療來(lái)控制病癥進(jìn)展，但部分患者在常規(guī)一、二線標(biāo)準(zhǔn)化療后不顯效[2-3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，臨床逐漸研究出血管靶向藥物，常用于治療二線治療失敗的晚期大腸癌患者。本研究旨在探討常規(guī)化療聯(lián)合阿帕替尼治療二線及以上治療失敗的晚期大腸癌患者的臨床療效及其對(duì)腫瘤標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年7月—2022年6月南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院收治的二線及以上治療失敗的80例晚期大腸癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；(2)年齡>40歲；(3)預(yù)估生存期>3個(gè)月；(4)首次確診，且經(jīng)一、二線治療失??；(5)依從性良好；(6)病例資料完整；(7)至少存在1個(gè)可評(píng)估、測(cè)量的靶病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有精神疾病、大腸手術(shù)史者；(2)合并其他腫瘤疾病者；(3)無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)者；(4)對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。采用盲信封盲抽簽方式將患者分為A組和B組，各40例。A組中男19例，女21例；年齡43～68(57.47±2.21)歲。B組中男22例，女18例；年齡44～69(57.56±2.23)歲。2組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)?；颊?家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 A組 A組患者采用常規(guī)化療治療，即予以紫杉醇(PTX)類(生產(chǎn)企業(yè)：云南漢德生物技術(shù)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960322)、鹽酸伊立替康(CPT-11)(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040711，規(guī)格：100 mg)類或氟尿嘧啶(5-Fu)(生產(chǎn)企業(yè)：海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051627，規(guī)格：0.5 g)類化療方案，連續(xù)治療4周。

1.2.2 B組 B組患者在A組基礎(chǔ)上聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140105，規(guī)格：0.425 g)治療，初次藥物劑量為425 mg，餐后30 min口服，1次/d，而后根據(jù)患者的各指標(biāo)變化進(jìn)行藥量調(diào)整，單次劑量可下調(diào)至250 mg，1次/d，但需要注意劑量下調(diào)后不可再回調(diào)劑量，且患者在治療期間僅可調(diào)整1次劑量，連續(xù)服藥4周。觀察患者在治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況，如出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)則需立即停止治療，并通知醫(yī)生處理。

1.3 觀察指標(biāo)與方法 (1)臨床療效：以實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)判斷臨床療效，完全緩解：治療4周后，患者腫瘤病灶縮小率>80%，且未出現(xiàn)新病灶；部分緩解：治療4周后，患者腫瘤病灶縮小50%～80%，無(wú)新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定：治療4周后，患者腫瘤病灶縮小率<50%；進(jìn)展：患者癥狀無(wú)變化或出現(xiàn)新病灶。臨床緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):分別于治療前及治療4周后抽取患者靜脈血，離心處理，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者腫瘤標(biāo)志物，包括糖類抗原19-9(CA19-9)、糖類抗原242(CA242)、抗熱休克蛋白-60抗體(HSP60)；應(yīng)用酶標(biāo)儀測(cè)定患者血管生成指標(biāo)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)。(3)不良反應(yīng)：記錄患者治療期間蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 B組臨床緩解率為62.50%，高于A組的35.00%(χ2=6.054，P=0.014)，見表1。

表1 A組與B組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前，2組CA19-9、CA242、HSP60及VEGF、HIF-1α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，2組CA19-9、CA242、HSP60及VEGF、HIF-1α水平低于治療前，且B組低于A組(P<0.01)，見表2。

表2 A組與B組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 不良反應(yīng)比較 B組不良反應(yīng)總發(fā)生率為2.50%，與A組的12.50%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.622，P=0.203)，見表3。

表3 A組與B組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

大腸癌是臨床常見的惡性腫瘤類型，該病癥病死率較高，對(duì)人們的生命健康產(chǎn)生的危害較大，需加強(qiáng)重視。近年隨著人們生活、飲食習(xí)慣的變化等因素導(dǎo)致該病發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，且逐漸呈年輕化，明顯影響患者的日常生活，如患者可見明顯的糞便性狀改變，伴有便血，則腹痛癥狀明顯，一部分患者可見腹部腫塊，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)消瘦、惡病質(zhì)、腹腔積液等癥狀，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量[4]。大腸癌初期癥狀并不明顯，易被誤診漏診，因此多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期，導(dǎo)致治療難度增大[5]。臨床常采用化療治療大腸癌，標(biāo)準(zhǔn)一線化療可較好地控制疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期，避免腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，且二線治療也可以獲得明顯的治療效果，但針對(duì)部分經(jīng)二線及以上治療失敗的患者尚缺乏全新的有效手段，影響此類患者的生存質(zhì)量[6]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，臨床逐漸提出新型的治療理念，尤其是分子靶向藥物的出現(xiàn)為晚期大腸癌患者的治療提供了全新的思路[7]。阿帕替尼屬于新型靶向藥物，可有效抑制腫瘤細(xì)胞生成，阻斷新血管生成，抑制信號(hào)通路，對(duì)于二線及以上治療失敗的癌癥患者具有良好的控制效果，有助于延長(zhǎng)患者的生存周期[8-11]。研究表明，大腸癌患者的HIF-1α、VEGF與病情進(jìn)展及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲等存在相關(guān)性，可能會(huì)誘發(fā)腫瘤微血管生成，加速病癥進(jìn)展。阿帕替尼屬于新型的小分子血管內(nèi)生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，可促使患者體內(nèi)的部分因子進(jìn)行有效結(jié)合，減少并抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而降低腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，故可根據(jù)患者上述指標(biāo)來(lái)判定病情進(jìn)展情況[12]。此外，阿帕替尼的藥物安全性良好，患者自身耐受性良好[13]。

本研究結(jié)果顯示，B組臨床緩解率高于A組，表明與常規(guī)化療相比，常規(guī)化療聯(lián)合阿帕替尼治療二線及以上治療失敗的晚期大腸癌患者的效果更佳，可明顯提高患者疾病緩解率，有利于較好地控制病情進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期，提高生存質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，2組CA19-9、CA242、HSP60水平低于治療前，且B組低于A組，表明常規(guī)化療治療二線及以上治療失敗的晚期大腸癌患者也可降低腫瘤標(biāo)志物水平，但常規(guī)化療聯(lián)合阿帕替尼治療對(duì)腫瘤標(biāo)志物的改善效果更佳，可更有效地控制病情進(jìn)展，抑制腫瘤細(xì)胞生成，降低病癥對(duì)患者日常生活產(chǎn)生的不良影響。本研究治療4周后，2組VEGF、HIF-1α水平低于治療前，且B組低于A組，表明常規(guī)化療聯(lián)合阿帕替尼治療二線及以上治療失敗的晚期大腸癌患者的效果優(yōu)于常規(guī)化療，聯(lián)合治療可更有效地抑制新血管生成，有利于控制病情進(jìn)展。本研究結(jié)果還顯示，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)差異，表明在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加用阿帕替尼并不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，有利于促使患者及早恢復(fù)。

綜上所述，常規(guī)化療聯(lián)合阿帕替尼治療二線及以上治療失敗的晚期大腸癌患者的效果優(yōu)于常規(guī)化療，可較好地降低腫瘤標(biāo)志物水平，抑制病情進(jìn)展及腫瘤新血管生成，且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。