伊立替康聯(lián)合FOLFOX4化療對胃癌根治術(shù)后轉(zhuǎn)移患者血清腫瘤標志物水平及生存質(zhì)量的影響

周亮華，王明元，黃錦訓

胃癌為臨床較常見的消化道腫瘤之一，其發(fā)病率位居全部惡性腫瘤第二位，且近年來該病發(fā)病率逐年升高[1]。目前，對于早中期胃癌臨床多采用胃癌根治術(shù)治療，以完整切除腫瘤病灶來遏制疾病進展，但相關(guān)報道指出，約50%的胃癌患者術(shù)后可能會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、復發(fā)情況，預后不良發(fā)生風險較高[2]?；熥鳛槲赴┬g(shù)后轉(zhuǎn)移首選姑息治療方案，其可抑制腫瘤細胞生長，延長患者生存期，但臨床應用發(fā)現(xiàn)，單純化療整體效果有限。伊立替康是化療常用輔助藥物，其對細胞周期S期具有較強的特異性，可阻斷腫瘤細胞DNA復制，且可阻止RNA合成，從而抑制腫瘤細胞增殖[3]。現(xiàn)觀察伊立替康聯(lián)合FOLFOX4化療(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)對胃癌根治術(shù)后轉(zhuǎn)移患者血清腫瘤標志物水平及生存質(zhì)量的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年5月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院莆田醫(yī)療區(qū)收治的胃癌根治術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者86例，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組與研究組，各43例。對照組：男24例，女19例；年齡47～72(60.64±3.39)歲；體質(zhì)指數(shù)17.6～24.8(21.08±1.03)kg/m2；病理類型：高分化腺癌15例，中分化腺癌12例，低分化腺癌9例，其他7例；腫瘤分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期31例。研究組：男26例，女17例；年齡46～70(60.17±3.45)歲；體質(zhì)指數(shù)17.9～24.7(21.10±1.02)kg/m2；病理類型：高分化腺癌14例，中分化腺癌13例，低分化腺癌10例，其他6例；腫瘤分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期34例。2組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、病理類型、腫瘤分期比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 病例選擇標準 納入標準：經(jīng)影像學、病理組織等檢查確診為胃癌，且伴有周圍淋巴結(jié)、臟器等轉(zhuǎn)移；胃癌根治術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移；病灶可實體測量；預期生存時間≥3個月；Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS)≥70分，體力狀況評分(ZPS)≤2分；認知功能正常，可配合研究；患者及家屬知情同意本研究。排除標準：合并腦、肝等重要臟器功能不全；伴有心肌梗死、腦梗死等嚴重心腦血管疾?。缓喜⒛X轉(zhuǎn)移；凝血功能障礙；合并感染性疾?。缓喜⑴K器原發(fā)性腫瘤；溝通障礙；近1個月接受相關(guān)放化療治療；對本研究藥物過敏。

1.3 治療方法 對照組予以FOLFOX4化療：第1天，予以85 mg/m2奧沙利鉑(先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20093899，規(guī)格：50 mg)靜脈滴注，于2 h內(nèi)滴注完成；第1～2天，予以200 mg/m2亞葉酸鈣(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20060197，規(guī)格：100 mg)靜脈滴注，于2 h內(nèi)滴注完成，然后予以600 mg/m25-氟尿嘧啶(山西太原藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H14022106，規(guī)格：0.25 g)靜脈滴注，維持滴注22 h；化療預處理：化療前6 h、12 h予以4 mg地塞米松(安徽國森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H34021164，規(guī)格：0.75 mg)口服，并靜脈滴注8 mg格拉司瓊(重慶藥友制藥有限責任公司生產(chǎn)，國藥準字H20055073，規(guī)格：3 mg)，同時予以10 mg甲氧氯普安片(天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H12020161，規(guī)格：5 mg)口服，且做好保暖，并提供營養(yǎng)支持。研究組采用伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20213373，規(guī)格：40 mg)聯(lián)合FOLFOX4化療，F(xiàn)OLFOX4化療方案同對照組；化療第1天，予以180 mg/m2伊立替康靜脈滴注，于1.5 h內(nèi)滴注完成。2組均以治療21 d為1個化療周期，共治療2個周期。

1.4 療效判定標準[4]完全緩解：檢查可見腫瘤病灶全部消失，無新病灶，且實驗室檢查提示腫瘤標志物水平恢復正常，維持時間≥4周；部分緩解：所有腫瘤病灶最大徑總和相比治療前縮小≥30%，維持時間≥4周；疾病穩(wěn)定：所有腫瘤病灶最大徑總和相比治療前縮小<30%，但增大<20%；疾病進展：腫瘤病灶最大徑增加≥20%，或可見新發(fā)病灶?？傆行蕿橥耆徑饴逝c部分緩解率之和。

1.5 觀察指標與方法 (1)血清腫瘤標志物水平：抽取2組患者治療前、治療2個周期后晨起空腹靜脈血5 ml，以1 000 r/min轉(zhuǎn)速離心處理15 min，采取血清分裝于兩支試管，并置于-20 ℃冰箱內(nèi)貯存；其中一支以電化學發(fā)光法測定癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)水平，以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定再生基因蛋白Ⅳ(REG Ⅳ)水平。(2)血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平：取另一支血清標本，以ELISA測定MMP-9、VEGF水平。(3)生存質(zhì)量：采用癌癥患者生活質(zhì)量測定量表(EORTC QLQ-C30)[5]評估2組患者治療前、治療2個周期后的生存質(zhì)量，該量表包括軀體功能、社會功能、情緒功能、總體健康4個維度，各維度總分均為100分，評分越高提示患者生存質(zhì)量越好。(4)不良反應：記錄2組患者治療期間惡心嘔吐、骨髓抑制、胃腸道反應、血小板下降等不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 對照組完全緩解1例(2.33%)，部分緩解7例(16.28%)，疾病穩(wěn)定20例(46.51%)，疾病進展15例(34.88%)，總有效率為18.61%(8/43)。研究組完全緩解4例(9.30%)，部分緩解14例(32.56%)，疾病穩(wěn)定19例(44.19%)，疾病進展6例(13.95%)，總有效率為41.86%(18/43)。研究組總有效率較對照組高(χ2=5.514，P=0.019)。

2.2 腫瘤標志物及MMP-9、VEGF水平比較 治療前，2組CEA、REG Ⅳ、CA19-9、MMP-9、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組治療2個周期后CEA、REG Ⅳ、CA19-9、MMP-9、VEGF水平較同組治療前降低(P<0.01)；治療2個周期后，研究組CEA、REG Ⅳ、CA19-9、MMP-9、VEGF水平較對照組低(P<0.01)，見表1。

表1 對照組與研究組治療前后腫瘤標志物及MMP-9、VEGF水平比較

2.3 EORTC QLQ-C30評分比較 治療前，2組EORTC QLQ-C30中軀體功能、社會功能、情緒功能、總體健康評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組治療2個周期后EORTC QLQ-C30中軀體功能、社會功能、情緒功能、總體健康評分較同組治療前升高，且研究組較對照組高(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與研究組EORTC QLQ-C30評分比較分)

2.4 不良反應比較 2組惡心嘔吐、骨髓抑制、胃腸道反應、血小板下降發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 對照組與研究組不良反應發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

手術(shù)作為早中期胃癌首選治療方案，其雖可切除病變組織，但部分患者術(shù)后可能會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移情況，且腫瘤細胞擴散速度較快、惡性程度較高，患者預后不良發(fā)生風險高[6]。

目前，臨床多采用FOLFOX4化療方案治療術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌，該方案中奧沙利鉑可避免部分耐藥機制，且抗癌活性較強，可靶向損傷腫瘤細胞DNA，促使

細胞凋亡，且可協(xié)同5-氟尿嘧啶，增強抗癌敏感性，而亞葉酸鈣是一種葉酸還原型甲酰化衍生物，可活化體內(nèi)葉酸，增強奧沙利鉑的抗癌作用[7]。有關(guān)FOLFOX4化療方案的治療效果已得到臨床證實，但報道指出，在FOLFOX4化療基礎(chǔ)上輔以其他藥物治療，可進一步提高抗癌效果[8]。伊立替康是一種特異性抗腫瘤藥物，其主要作用于細胞周期，可抑制細胞DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，不可逆地阻斷細胞DNA復制與轉(zhuǎn)錄，且其可產(chǎn)生的細胞毒性可作用于細胞S期，從而有效阻止細胞生長，發(fā)揮抗腫瘤作用[9]。同時有研究表明，伊立替康對緩慢生長、快速生長的腫瘤細胞均具有較好的殺傷作用，且輔助化療可提高治療總有效率[10]。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率較對照組高，說明胃癌根治術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者采用伊立替康聯(lián)合FOLFOX4化療可提高臨床療效。究其原因在于，在FOLFOX4化療基礎(chǔ)上輔以伊立替康可更好地殺傷腫瘤細胞，抑制病灶生長、轉(zhuǎn)移，從而提高整體治療效果。

腫瘤標志物是評估腫瘤發(fā)展的重要指標，其常用標志物包括CEA、REG Ⅳ、CA19-9等，其中CEA、CA19-9為廣譜指標，水平升高提示腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤等，而REG Ⅳ是一種分泌性蛋白，該蛋白可經(jīng)多通道促使腫瘤細胞增殖，利于病灶發(fā)展[10]。腫瘤病灶的轉(zhuǎn)移有賴于新血管的生成，其中VEGF為促血管生成因子，不僅可增加血管通透性，還可加速內(nèi)皮細胞遷移，利于血管新生；而MMP-9為基質(zhì)金屬蛋白酶成員，其可降解血管彈力蛋白、膠原組織等，使腫瘤細胞侵襲周圍正常組織[8]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療2個月周期后CEA、REG Ⅳ、CA19-9、MMP-9、VEGF水平均較對照組低，說明胃癌根治術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者采用伊立替康聯(lián)合FOLFOX4化療利于降低血清腫瘤標志物水平與MMP-9、VEGF水平。分析原因在于，伊立替康聯(lián)合FOLFOX4化療可更好地抑制腫瘤細胞增殖，從而控制病灶，下調(diào)腫瘤標志物水平，阻斷細胞擴散，可在一定程度上減少新血管生成，降低細胞侵襲能力，從而利于降低MMP-9、VEGF水平。在生存質(zhì)量方面，研究組治療2個周期后EORTC QLQ-C30中軀體功能、社會功能、情緒功能、總體健康評分均較對照組高，說明胃癌根治術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者采用伊立替康聯(lián)合FOLFOX4化療對提高患者生存質(zhì)量有積極意義。分析原因在于，伊立替康輔助FOLFOX4化療控制病灶生長后，相應臨床癥狀減輕，可緩解患者身心負擔，從而利于提升其生存質(zhì)量。此外，本研究中2組惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應發(fā)生率比較無差異，說明伊立替康聯(lián)合FOLFOX4化療不會增加不良反應發(fā)生，安全性較高，這一結(jié)果可能與伊立替康用藥劑量較少有關(guān)。

綜上所述，胃癌根治術(shù)后轉(zhuǎn)移性胃癌患者采用伊立替康聯(lián)合FOLFOX4化療可提高臨床療效，降低血清腫瘤標志物水平與MMP-9、VEGF水平，延緩病情進展，減少新血管生成，提升生存質(zhì)量，且不會增加不良反應發(fā)生。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。