西維來司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的療效及安全性

陸通安，蘇麗娟，彭演國，施云弟，顧凌

急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種進(jìn)行性的呼吸衰竭，主要由外源性的致病因素導(dǎo)致的低氧血癥，具有較高病死率，患者主要表現(xiàn)為呼吸窘迫[1]。ALI患者的癥狀較輕，通常被定義為疾病早期階段，疾病較嚴(yán)重時(shí)多稱為ARDS。ALI/ARDS通常發(fā)生在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、燒傷、休克等非心源性疾病的發(fā)展過程中，由于肺部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞或肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生損傷，導(dǎo)致彌漫性肺泡、肺間質(zhì)水腫，還伴有全身炎癥，從而發(fā)生急性呼吸功能障礙[2]。因此，尋求有效的治療手段對(duì)于挽救患者生命、促進(jìn)疾病康復(fù)具有重要意義。既往臨床常進(jìn)行單純的抗炎治療，效果并不理想，目前臨床常用的治療手段是肺保護(hù)性通氣。烏司他丁是一種尿胰蛋白酶抑制劑，可調(diào)節(jié)炎性因子，改善微循環(huán)。西維來司他鈉是一種新型的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制類藥物，對(duì)ALI和ARDS具有較好的療效。鑒于此，本研究旨在分析西維來司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療ALI/ARDS患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2020年5月—2022年5月福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院收治的60例ALI/ARDS患者作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法分為觀察組和對(duì)照組，各30例。觀察組中男20例，女10例；年齡46～77(60.09±4.11)歲；病因：外傷10例，膿毒癥4例，其他16例；急性生理學(xué)和慢性健康狀況Ⅱ(APACEⅡ)評(píng)分(24.17±2.30)分；病程6～57(28.76±2.35)h。對(duì)照組中男22例，女8例；年齡45～78(59.55±4.08)歲；病因：外傷13例，膿毒癥2例，其他15例；APACEⅡ評(píng)分(23.64±2.23)分；病程7～55(29.01±2.38)h。2組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)》[3]中的ALI、ARDS相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡>18歲；(3)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>7 d；(4)符合機(jī)械通氣指征并接受機(jī)械通氣治療；(5)本人或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心源性肺水腫導(dǎo)致的ALI、ARDS者；(2)合并肺部腫瘤、造血系統(tǒng)疾病者；(3)對(duì)本研究藥物有過敏史者；(4)入院后24 h內(nèi)死亡者；(5)隨訪脫落者。

1.3 治療方法 患者入院后均進(jìn)行原發(fā)病的對(duì)癥處理，給予抗感染治療、營養(yǎng)支持、補(bǔ)液，維持機(jī)體電解質(zhì)平衡，并給予鎮(zhèn)靜藥物，采用TYCO呼吸機(jī)(型號(hào)：PB840)進(jìn)行機(jī)械通氣治療，調(diào)整至雙相氣道正壓通氣模式，進(jìn)行呼氣末正壓通氣(PEEP)和壓力支持通氣，設(shè)置頻率為12～20次/min，吸入氧濃度(FiO2)>50%，調(diào)整潮氣量為6～8 ml/kg，呼吸比為1∶(1.5～2.0)。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者予以烏司他丁注射液(廣東天普生化醫(yī)藥生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19990134，規(guī)格：10萬U)20萬U/次靜脈滴注，3次/d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以注射用西維來司他鈉(上海匯倫江蘇藥業(yè)生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20203093，規(guī)格：0.1 g/瓶)0.2 mg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈泵入,按患者體質(zhì)量確定用藥劑量。2組均用藥7 d后進(jìn)行療效評(píng)估，視患者的具體恢復(fù)情況調(diào)整治療方案。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)呼吸功能：采用監(jiān)測儀(德國PULSION公司，型號(hào)：PiCCO)于治療前、治療7 d后測定2組患者動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、FiO2、血管外肺水指數(shù)(ELWI)，計(jì)算PaO2/FiO2。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分別于治療前和治療7 d后抽取患者肘靜脈血5 ml，離心取上清液保存待檢；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，采用免疫比濁法測定血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平；采用免疫色譜檢測法測定患者降鈣素原(PCT)水平；應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測定患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血肌酐(SCr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿素氮(BUN)水平。(3)住院指標(biāo)：記錄2組患者ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間及APACEⅡ評(píng)分。(4)不良反應(yīng)：記錄患者治療期間過敏、頭痛、菌血癥等發(fā)生情況。(5)28 d存活率：自入院當(dāng)日起隨訪至第28天，記錄患者存活、死亡例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 呼吸功能指標(biāo) 治療前，2組PaO2/FiO2、ELWI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后，2組PaO2/FiO2較治療前升高，ELWI較治療前降低，且觀察組PaO2/FiO2較對(duì)照組更高，ELWI較對(duì)照組更低(P<0.01)，見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組治療前后PaO2/FiO2、ELWI比較

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 2組治療前血清IL-6、TNF-α、CRP、PCT、SCr、ALT、BUN水平和WBC及治療7 d后血清SCr、BUN水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后，2組血清IL-6、TNF-α、CRP、PCT、SCr、ALT、BUN水平及WBC較治療前降低，且觀察組血清IL-6、TNF-α、CRP、PCT、ALT水平及WBC較對(duì)照組更低(P<0.01)，見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 住院指標(biāo)比較 與對(duì)照組相比，觀察組ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間更短，APACEⅡ評(píng)分更低(P<0.01)，見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組住院指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng)及28 d存活率比較 觀察組治療期間出現(xiàn)過敏1例(3.33%)；對(duì)照組治療期間出現(xiàn)頭痛1例(3.33%)、菌血癥1例(3.33%)，總發(fā)生率為6.67%(2/30)。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)。隨訪28 d，觀察組存活率為90.00%(27/30)，高于對(duì)照組的66.67%(20/30)(χ2=4.812，P=0.028)。

3 討 論

較為嚴(yán)重的外傷、膿毒癥、敗血癥、肺炎、肺栓塞等均可引發(fā)ALI或ARDS，ALI/ARDS主要是由于病原微生物侵襲機(jī)體，致使體內(nèi)內(nèi)毒素水平升高，而內(nèi)毒素通過促進(jìn)炎性因子(如IL-6、TNF-α、IL-8等)的合成與釋放而導(dǎo)致全身性炎癥[4]。ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制目前尚無明確定論，多認(rèn)為炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、血管內(nèi)皮生長生子水平異常升高、氧自由基濃度過高等造成肺組織直接或間接損傷，進(jìn)而引發(fā)ALI/ARDS[5]。ALI/ARDS患者主要表現(xiàn)為呼吸窘迫，病情嚴(yán)重時(shí)則會(huì)導(dǎo)致多器官功能障礙，病死率較高。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療7 d后血清IL-6、TNF-α、CRP水平較對(duì)照組更低，提示西維來司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療ALI/ARDS有利于減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，經(jīng)健康人群的尿液提取而來，其主要由肝臟分泌，主要作用機(jī)制是促使T淋巴細(xì)胞比例趨于平衡，提高超氧化物歧化酶的活性，抑制炎性因子擴(kuò)散，進(jìn)而控制全身性炎癥[6]。西維來司他鈉可選擇性抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性，從而減輕肺組織損傷和炎性反應(yīng)[7]。IL-6、TNF-α、CRP是反映機(jī)體炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，其參與機(jī)體中的級(jí)聯(lián)炎性反應(yīng)，IL-6、TNF-α、CRP水平降低則說明機(jī)體炎癥得到控制。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療7 d后ALT水平及WBC較對(duì)照組更低，2組血清SCr、BUN水平無差異，但2組治療7 d低于治療前，提示西維來司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療ALI/ARDS患者可有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，改善臟器損傷。分析原因?yàn)椋簽跛舅】赏ㄟ^阻止中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和黏附因子等活性遞質(zhì)的釋放，使得溶酶體膜穩(wěn)定，降低氧自由基濃度，改善機(jī)體內(nèi)微循環(huán)，減輕氧化反應(yīng)，從而減輕機(jī)體組織因氧化應(yīng)激而造成的損傷，從而保護(hù)肺、心、腎、肝等主要臟器[8]。西維來司他鈉可抑制核因子-κB的活化反應(yīng)及TNF-α、IL-6等炎性因子的釋放，從而減輕炎癥對(duì)主要臟器組織造成的損傷。PaO2/FiO2是反映肺部氧合狀態(tài)和肺損傷情況的重要指標(biāo)，ALI/ARDS患者的PaO2/FiO2會(huì)明顯下降[9-10]。ELWI可直觀地反映機(jī)體肺部毛細(xì)血管的損傷程度[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療7 d后PaO2/FiO2高于對(duì)照組，ELWI低于對(duì)照組，提示西維來司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療ALI/ARDS患者可改善肺功能。分析原因?yàn)椋何骶S來司他鈉可通過抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的活性來改善肺損傷，且可以減少肺血管滲漏，改善肺泡塌陷，從而降低肺水腫程度，改善肺通氣功能。此外，觀察組ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間短于對(duì)照組，28 d存活率高于對(duì)照組，表明西維來司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療ALI/ARDS可加速患者的康復(fù)，提高患者存活率。本研究結(jié)果還顯示，2組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無差異，表明西維來司他鈉與烏司他丁聯(lián)用不會(huì)增加患者不良反應(yīng)，安全性較高。

本研究納入樣本量較少，觀察指標(biāo)并不全面，還需大樣本量的多中心研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

綜上所述，西維來司他鈉聯(lián)合烏司他丁治療ALI/ARDS可有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，改善肺通氣功能，促進(jìn)疾病快速康復(fù)，且可保護(hù)主要臟器功能，提高28 d存活率，且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。