替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療顱腦手術后泛耐藥鮑曼不動桿菌致顱內(nèi)感染的臨床療效

伊鵬

顱內(nèi)感染為神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者術后出現(xiàn)的一種常見并發(fā)癥，而鮑曼不動桿菌(Ab)是一種典型的革蘭陰性菌(氧化酶呈陰性)，其作為一種條件致病菌，是醫(yī)源性感染的常見誘因。有報道指出，在顱腦手術后并發(fā)顱內(nèi)感染的患者中，由Ab引起的顱內(nèi)感染占30%～40%，而由其造成的病死率高達33%～72%[1]。另有研究發(fā)現(xiàn)，近年Ab對多種抗生素的耐藥率均>60%，如碳青霉烯類、亞胺培南及美羅培南等[2]。所以，針對顱腦手術患者，如何對泛耐藥鮑曼不動桿菌(XDR-Ab)引起的術后顱內(nèi)感染進行有效治療，已經(jīng)成為目前神經(jīng)外科研究的重、難點。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是一種復合制劑，但近年隨著抗菌藥物在臨床中的廣泛應用，多種細菌對抗菌藥物的耐藥性正在不斷增加。替加環(huán)素是一種具有新型廣譜活性的抗生素，屬于甘氨酰四環(huán)素類藥物，對于多種耐藥菌均有較好的抗菌活性，但有關其在清除XDR-Ab方面的報道較少，且作用機制尚未完全明晰?，F(xiàn)觀察替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療顱腦手術后XDR-Ab致顱內(nèi)感染的臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年4月—2022年4月龍巖人民醫(yī)院收治的90例顱腦手術后XDR-Ab致顱內(nèi)感染患者為研究對象，將其按照隨機數(shù)字表法分成A組(n=45)與B組(n=45)。A組：男25例，女20例；年齡25～65(43.67±4.12)歲；原發(fā)性疾?。褐匦惋B腦外傷21例，腦出血16例，顱內(nèi)腫瘤8例。B組：男27例，女18例；年齡26～66(43.59±4.25)歲；原發(fā)性疾?。褐匦惋B腦外傷19例，腦出血17例，顱內(nèi)腫瘤9例。2組性別、年齡、原發(fā)性疾病比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批號2020069)，患者對本研究均知情同意。

1.2 病例選擇標準 納入標準：(1)符合《醫(yī)院感染診斷標準與監(jiān)測技術》[3]中有關顱內(nèi)感染的診斷標準；(2)經(jīng)藥敏試驗聯(lián)合腦脊液細菌學培養(yǎng)確診為XDR-Ab感染；(3)存在顱內(nèi)壓異常增高情況；(4)腦膜刺激征呈現(xiàn)為陽性；(5)行手術治療。排除標準：(1)免疫、血液系統(tǒng)嚴重障礙者；(2)合并其他部位感染或全身感染者；(3)對本研究所用藥過敏者；(4)合并重要臟器(如心、腦、腎等)功能障礙者；(5)患有惡性腫瘤、精神類疾病者。

1.3 治療方法 2組均先給予基礎治療，如糾正水電解質(zhì)平衡、抗感染、吸氧等。A組在基礎治療上給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉[福安藥業(yè)集團慶余堂制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20174042，規(guī)格：0.75 g(頭孢哌酮0.5 g+舒巴坦0.25 g)]3 g加入0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，1次/8 h。B組基于A組聯(lián)合替加環(huán)素(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20123394，規(guī)格：50 mg)100 mg加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中靜脈滴注，1次/12 h。2組均連續(xù)治療30 d。

1.4 觀察指標與方法 (1)XDR-Ab清除率。清除判定標準：若經(jīng)腦脊液細菌學培養(yǎng)顯示XDR-Ab呈現(xiàn)為陰性，即完全清除；若經(jīng)腦脊液細菌學培養(yǎng)顯示XDR-Ab清除率≥20%，即部分清除；若XDR-Ab清除率<20%，即未清除；若XDR-Ab增加≥20%，即替換[4]?？偳宄?完全清除率+部分清除率。(2)血清炎性因子。分別在治療前及治療30 d后采集患者空腹靜脈血5 ml，進行離心處理得血清后，采用Indiko PlusTM臺式全自動生化分析儀檢測血清C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，所用方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗。(3)腦脊液指標。分別在治療前及治療30 d后抽取患者腦脊液5 ml，采用Attune NxT流式細胞儀對腦脊液多核細胞、白細胞計數(shù)(WBC)進行測定，另用全自動生化分析儀對腦脊液蛋白質(zhì)、糖水平進行檢測。(4)不良反應。如皮疹、腹瀉及嘔吐等。

1.5 臨床療效判定標準 以《抗菌藥物臨床應用指導原則》[5]為參照，制定本研究的療效判定標準：若患者治療后癥狀消失，病原學檢測結果為陰性，血常規(guī)檢查結果正常，即痊愈；若治療后病原學檢測結果為陰性，血常規(guī)結果、臨床癥狀均有明顯改善，即為顯效；若癥狀有一定改善，XDR-Ab呈陽性，但病原菌培養(yǎng)顯示菌落數(shù)減少，血常規(guī)指標有一定改善，即有效；未滿足上述標準，即為無效。總有效率=痊愈率+顯效率。

2 結 果

2.1 臨床療效比較 A組痊愈18例(40.00%)，顯效17例(37.78%)，有效10例(22.22%)，無效0例，總有效率為77.78%。B組痊愈24例(53.33%)，顯效19例(42.22%)，有效2例(4.44%)，無效0例，總有效率為95.56%。與A組比較，B組總有效率更高(χ2=6.153，P=0.013)。

2.2 XDR-Ab清除率比較 與A組相比，B組XDR-Ab清除率更高(χ2=3.920，P=0.047)，見表1。

表1 A組與B組XDR-Ab清除率比較 [例(%)]

2.3 血清炎性因子水平比較 治療前，2組血清CRP、PCT、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療30 d后2組血清CRP、PCT、TNF-α水平較治療前降低(P<0.01)；治療30 d后，B組血清CRP、PCT、TNF-α水平較A組低(P<0.01)，見表2。

表2 A組與B組治療前后血清炎性因子水平比較

2.4 腦脊液指標比較 治療前，2組腦脊液蛋白質(zhì)、糖、多核細胞、WBC比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療30 d后2組腦脊液蛋白質(zhì)、多核細胞、WBC較治療前降低，腦脊液糖水平較治療前升高(P<0.01)；治療30 d后，B組腦脊液蛋白質(zhì)、多核細胞、WBC較A組低，腦脊液糖水平較A組高(P<0.01)，見表3。

表3 A組與B組治療前后腦脊液指標比較

2.5 不良反應比較 2組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.137，P=0.711)，見表4。

表4 A組與B組不良反應發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

隨著交通、建筑行業(yè)的持續(xù)發(fā)展，使得顱腦損傷人數(shù)不斷增多，另外，隨著人們生活質(zhì)量的不斷提高，受不良生活、飲食習慣等因素影響，患顱內(nèi)腫瘤、各種腦血管疾病的人數(shù)也呈逐年且快速增加趨勢，在此背景下，行顱腦手術的人數(shù)日漸增多，而發(fā)生顱內(nèi)感染的人數(shù)也隨之增加[6]。XDR-Ab對多種抗菌藥物均存在較高的耐藥性，由于其能夠吸附在呼吸道、皮膚表面及醫(yī)療器械上，且對高溫、化學消毒劑等的耐受力較強，易導致ICU獲得性感染[7]。有報道指出，在顱腦手術患者中，由XDR-Ab致顱內(nèi)感染的病死率高達50%[8]。因此，做好這方面的防治工作十分必要且關鍵。

目前，臨床多采用藥物來防治XDR-Ab致顱內(nèi)感染，常用藥物有頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、替加環(huán)素等。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉作為一種復合藥物，由鈉舒巴坦鈉、頭孢哌酮按照一定流程融合而成，其中，頭孢哌酮能夠通過結合于細菌青霉素結合蛋白，將Ab細胞壁的修復與合成進行阻斷，以此來抑制細菌生長、繁殖，加速其凋亡；鈉舒巴坦鈉能夠對Ab的β-內(nèi)酰胺酶活性實施有效抑制，與此同時，還能夠對頭孢哌酮提供保護，使其免受裂解[9]。有研究指出，鈉舒巴坦鈉通過結合于頭孢哌酮，可以促進藥物的抗菌活性大幅度提高[10]，但需強調(diào)的是，在面對XDR-Ab時，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的血—腦脊液屏障通透性較差，故其對患者顱腦中XDR-Ab的清除效果不理想，需要與其他藥物聯(lián)合來施治。

替加環(huán)素一種米諾環(huán)素衍生物，同時也是一種新型四環(huán)素類抗生素，其能夠通過結合XDR-Ab的核糖體，對其內(nèi)部的氨基酰—心室核苷酸進行抑制，預防其進入到核糖體A位中，阻止XDR-Ab蛋白質(zhì)的異常合成，以此達到抗菌的目的。有研究發(fā)現(xiàn)，將四環(huán)素類抗生素與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉相聯(lián)合，能夠改善血清炎性因子，加速癥狀消退速度，獲得更理想的效果[11]。有報道指出，替加環(huán)素對于多種耐碳青霉烯類Ab的抗菌活性均較高[12]。本研究結果顯示，與A組比較，B組XDR-Ab清除率、治療總有效率均升高，提示替加環(huán)素能夠更好地對誘發(fā)顱內(nèi)感染的XDR-Ab進行清除，加速患者的病情轉歸。

XDR-Ab誘發(fā)術后顱內(nèi)感染患者會有腦脊液蛋白質(zhì)、多核細胞、WBC升高等情況出現(xiàn)，同時腦脊液中糖水平會出現(xiàn)大幅下降，尤其是病情嚴重者，其水平可降至<0.5 mmol/L[13]，且伴隨著感染程度的不斷加重，機體內(nèi)的炎性反應也會隨之升高。有研究指出，TNF-α、PCT、CRP為機體炎性反應的敏感指標，其

水平升高，提示XDR-Ab致顱內(nèi)感染患者有著較嚴重的炎性反應，即存在著較嚴重的感染情況。本研究結果顯示，與A組比較，B組治療后的血清炎性因子(TNF-α、PCT、CRP)及腦脊液中的多核細胞、蛋白質(zhì)、WBC均更低，而腦脊液糖水平升高，提示替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴鈉能夠加速患者病情的轉歸，更好地改善機體的炎性反應。這是因為替加環(huán)素可通過清除XDR-Ab，抑制細菌內(nèi)毒素的不斷釋放，緩解或減輕顱內(nèi)感染對顱內(nèi)組織造成的各種損傷，從而實現(xiàn)腦脊液蛋白質(zhì)、多核細胞、WBC及炎性反應指標水平的降低，促進腦脊液糖含量升高，達到加速病情轉歸的目的。另從本研究結果可知，2組不良反應總發(fā)生率間無明顯差異，提示加用替加環(huán)素，不會增加患者不良反應，其原因在于替加環(huán)素進入機體血液循環(huán)后，以病原菌核糖體作為主要作用對象，不會影響或較小影響機體細胞，故有著較高的用藥安全性。

綜上所述，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療顱腦手術后XDR-Ab致顱內(nèi)感染有著較好的治療效果，可提高XDR-Ab清除率，改善腦脊液指標及減輕機體炎性反應，且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。