不同劑量非布司他治療尿酸性終末期腎病療效的比較

黃美蓉，劉慧，杜彩霞，郭瑩瑩，王佳坤

尿酸性終末期腎病是由高尿酸血癥引起的一種腎臟疾病。血尿酸(SUA)水平持續(xù)過高，腎小管內沉積大量尿酸結晶，影響到腎小管正常的功能，最終發(fā)展為尿酸性終末期腎病。當患者發(fā)展到終末期腎病，會出現體內毒素和液體的蓄積，引起一系列不適癥狀，還會合并高血壓、貧血、腎性骨病等并發(fā)癥。目前，藥物是臨床治療尿酸性終末期腎病的常用手段，可有效降低SUA水平，緩解臨床癥狀，延緩腎臟疾病的發(fā)展過程。研究發(fā)現，非布司他作為一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，雖可明顯降低SUA水平，減輕腎臟損傷，延緩疾病進展，但長期用藥會產生不良反應[1]。另有報道稱，選擇低劑量非布司他治療腎臟疾病，藥物的不良反應較小，但藥量減少是否會影響到治療效果，尚待研究[2]。現就不同劑量非布司他治療尿酸性終末期腎病療效的比較研究展開如下報道。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020—2021年中國人民解放軍聯勤保障部隊第九一〇醫(yī)院收治的尿酸性終末期腎病患者92例，以隨機數字表法分為2組，即大劑量組與小劑量組，每組46例。大劑量組：男26例，女20例；年齡48～74(62.37±8.96)歲；病程1～3(2.68±0.32)年。小劑量組：男27例，女19例；年齡47～76(62.12±8.24)歲；病程2～5(2.80±0.38)年。2組性別(χ2=0.045)、年齡(t=0.139)、病程(t=1.638)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者、家屬閱讀知情同意書全部內容后自愿簽字。

1.2 選擇標準 納入標準：符合《慢性腎衰竭的診斷、辯證分型及療效評定(試行方案)》[3]中尿酸性終末期腎病的診斷標準；無血液透析史；臨床資料齊全。排除標準：近3個月接受過降尿酸類藥物治療；合并惡性腫瘤；患有其他嚴重器質性疾??；對研究藥物存在禁忌證；近6個月內有腦血管疾病及心肌梗死等病史。

1.3 治療方法 2組均補充鐵劑、平衡水電解質，控制嘌呤類飲食，控制血壓，維持機體酸堿平衡及補充水電解質等常規(guī)治療。在此基礎上，大劑量組予以非布司他片(杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H20130009，規(guī)格：40 mg/片)40 mg/次口服，1次/d；小劑量組予以非布司他20 mg/次口服，1次/d。2組均連續(xù)用藥3個月。

1.4 觀察指標與方法 (1)SUA水平：采用DMI全自動生化分析儀測得2組患者治療前、治療3個月后SUA水平。(2)腎功能指標：采用DMI全自動生化分析儀測得2組患者治療前、治療3個月后血肌酐(SCr)、估算腎小球濾過率(eGFR)、尿微量清蛋白與肌酐比值(ACR)。(3)腎血管超聲檢測指標：采用ATL彩色多普勒超聲儀，測量2組患者治療前、治療3個月后腎動脈主干管壁厚度、內徑及腎動脈舒張期最低流速(Vdmin)、收縮期最大流速(Vsmax)，計算腎動脈阻力指數(RI)與腎動脈平均流速(Vm)。如上參數均取腎動脈3～5個心動周期的平均值。(4)炎性因子水平：采用酶聯免疫吸附法對2組患者治療前、治療3個月后的血清白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平進行檢測。(5)氧化應激指標：分別采用WST-1法、TBA法、硝酸還原酶法對2組患者治療前、治療2個月后血清中的超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)水平進行測定。(6)不良反應：包括惡心、皮膚瘙癢、皮疹、關節(jié)痛、肝功能異常。

1.5 療效判定標準 治療3個月后，參照《慢性腎衰竭病的診斷、辯證分型及療效評定(試行方案)》[3]判定2組治療效果。顯效：臨床癥狀明顯改善，SCr水平恢復正?；蜉^治療前降低>50%，SUA水平下降>20%；有效：臨床癥狀緩解或減輕，SCr水平較治療前下降20%～50%，SUA水平降低10%～20%；無效：臨床癥狀未改善或加重，SCr、SUA水平及臨床癥狀未見改善或惡化。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 療效比較 小劑量組治療總有效率為93.48%，與大劑量組的89.13%比較，差異無統計學意義(χ2=0.137，P=0.711)，見表1。

表1 大劑量組與小劑量組療效比較 [例(%)]

2.2 SUA水平比較 治療前，2組SUA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；大劑量組與小劑量組治療3個月后SUA水平均降低，差異有統計學意義(P<0.01)；治療3個月后，小劑量組SUA水平與大劑量組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 大劑量組與小劑量組治療前后SUA水平比較

2.3 腎功能指標比較 治療前，2組SCr、eGFR、ACR比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，小劑量組與大劑量組治療3個月后SCr、ACR降低，eGFR升高，差異有統計學意義(P<0.01)；治療3個月后，小劑量組SCr、eGFR、ACR低于大劑量組，差異有統計學意義(P<0．05)，見表3。

表3 大劑量組與小劑量組治療前后腎功能指標比較

2.4 腎血管超聲檢測指標比較 治療前，2組腎動脈主干管壁厚度、管壁內徑及RI、Vm比較，差異無統計學意義(P>0.05);與治療前相比，小劑量組與大劑量組治療3個月后腎動脈主干管壁厚度減少，管壁內徑增加，腎動脈RI降低，腎動脈Vm加快，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；治療3個月后，小劑量組腎動脈主干管壁厚度、管壁內徑及RI、Vm與大劑量組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 大劑量組與小劑量組治療前后腎血管超聲檢測指標比較

2.5 炎性因子與氧化應激指標比較 治療前，2組IL-6、hs-CRP、TNF-α、SOD、MDA、NO水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，小劑量組與大劑量組治療3個月后的IL-6、hs-CRP、TNF-α、MDA、NO水平均降低，SOD水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)；治療3個月后，小劑量組IL-6、hs-CRP、TNF-α、SOD、MDA、NO水平與大劑量組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 大劑量組與小劑量組治療前后炎性因子與氧化應激指標比較

2.6 不良反應發(fā)生率比較 小劑量組不良反應總發(fā)生率為8.70%，低于大劑量組的26.09%，差異有統計學意義(χ2=4.842，P=0.028)，見表6。

表6 大劑量組與小劑量組不良反應發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

尿酸性終末期腎病是由SUA長期處于高水平狀態(tài)引起的一種腎臟損傷，患者多表現為間質性腎炎，極易并發(fā)尿酸結石與間質纖維化，發(fā)展為慢性腎衰竭。研究發(fā)現，間質性腎損傷程度與高SUA水平持續(xù)時間呈正相關[4]。而內源性SUA產生過多或排泄過少，均會引起人體嘌呤代謝紊亂，導致SUA水平異常升高。為此，抑制SUA生成及加快SUA排泄，是臨床治療尿酸性終末期腎病，加強腎功能保護的關鍵。

非布司他的主要成分為非布佐司他，該藥物屬于一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，對還原型黃嘌呤氧化酶、氧化型黃嘌呤氧化酶具有良好的抑制氧化作用，可形成穩(wěn)定性較強的藥物—酶復合物，有效阻斷SUA生成，降低SUA水平，明顯緩解或減輕由高水平SUA所造成的腎損傷，改善腎功能[5]。但在實際應用中，長期服用非布司他會產生惡心、皮疹、關節(jié)疼痛等不良反應，甚至會引發(fā)肝功能異常，影響治療效果。因此，如何在保證治療效果的基礎上，減少用藥劑量，降低不良反應發(fā)生率已成為臨床研究的熱點。本研究中，對小劑量組患者施以小劑量非布司他治療，治療有效率高達93.48%，與選擇大劑量非布司他治療的大劑量組的89.13%相比，治療效果未見明顯差異，說明小劑量非布司他與大劑量非布司他相比，治療尿酸性終末期腎病的療效相當。有研究表明，SUA可加快NADPH氧化酶的分泌與合成，激活機體的氧化應激反應，誘導炎性因子的生成，明顯抑制NO活性，進而影響到正常的線粒體功能，對內皮功能造成損傷，引發(fā)腎臟病變[6]。同時，SUA還可促進蛋白原酶的生成，誘導分泌血管緊張素Ⅱ、環(huán)氧酶2，加快血管平滑肌細胞的增殖速度，促使腎小球與入球動脈血管硬化，激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)系統，導致腎臟血管發(fā)生病變，進一步加重腎臟損傷。本研究中，小劑量組治療3個月后的SUA水平與大劑量組相比，差異不明顯，說明小劑量非布司他同樣可有效降低SUA水平，延緩疾病進展，改善尿酸性終末期腎病患者的臨床癥狀。

另有報道稱，高尿酸血癥在損害腎臟的同時，會產生明顯的炎癥刺激，激發(fā)機體的氧化應激反應，激活RAAS系統，進一步加重炎性反應[7]；同時也會明顯降低血管內皮細胞NO水平，損傷血管內皮，影響血管正常舒張，引起高血壓及血管疾病，甚至會導致環(huán)氧合酶2(COX-2)水平的高表達，上調血小板源性生長因子，增加動脈粥樣硬化發(fā)生風險，對腎臟造成更為嚴重的損害[8]。本研究中，小劑量組治療3個月后的SCr、eGFR、ACR均明顯低于大劑量組，但經腎血管超聲檢測，2組腎動脈主干管壁厚度、管壁內徑及RI、Vm均未見明顯差異，且2組IL-6、hs-CRP與TNF-α炎性因子水平及SOD、MDA、NO氧化應激指標比較均未見明顯差異，提示小劑量非布司他亦可有效改善尿酸性終末期腎病患者的腎臟功能，減輕腎動脈、頸動脈粥樣硬化程度，降低機體炎性反應與氧化應激反應，加強對腎臟功能的保護，意味著小劑量非布司他在保護與改善腎臟功能中的作用明顯優(yōu)于大劑量非布司他治療。

此外，國內外學者專門針對不同劑量非布司他的不良反應發(fā)生率進行分組對照研究，其結果顯示，大劑量組不良反應發(fā)生率明顯高于小劑量組，表明非布司他的使用劑量越大，不良反應發(fā)生率就越高[9]。本研究中，針對不同劑量非布司他治療尿酸性終末期腎病的安全性進行觀察、比較，結果顯示，小劑量組不良反應總發(fā)生率較大劑量組低，提示小劑量非布司他治療尿酸性終末期腎病的安全性較高，與魏曉巖等[10]研究結論相一致。

綜上所述，小劑量非布司他治療尿酸性終末期腎病的療效與大劑量非布司他相當，均可有效降低患者SUA水平，減輕動脈粥樣硬化程度及氧化應激反應，但小劑量非布司他在保護與改善腎臟功能，保證用藥安全性等方面的優(yōu)勢突出，應于臨床廣泛推廣，并加以運用。

本研究也存在一定不足：第一，因樣本數量有限、時間倉促，未對2組患者的血液流變學指標、遠期療效及不良反應進行隨訪，無法充分證實小劑量非布司他的用藥安全性；第二，非布司他主要是通過肝腎雙通道進行排泄，本研究未針對不同劑量非布司他對患者肝功能的影響進行研究，因此在未來研究中，需針對此方面內容展開更加深入的探討，進一步證實小劑量非布司他在腎臟疾病治療中的優(yōu)勢與安全性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。