索磷布韋維帕他韋治療丙型病毒性肝炎的臨床療效及其對肝功能的影響

伍靈南，龍云升，黃志泳，何龍芳，梁宗柱

丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)感染所引起的肝臟傳染性疾病，可引起肝臟炎癥性壞死及慢性纖維化，導致肝硬化甚至誘發(fā)肝癌[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計顯示，全球現(xiàn)有丙型病毒性肝炎患者逾1.3億，每年因本病所致肝硬化、肝癌死亡的病例超35萬[2]。據(jù)國內(nèi)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國現(xiàn)有丙型病毒性肝炎患者約1 000萬，以基因1b型為主，此類患者肝癌患病風險較高[3]。臨床常采用抗病毒藥物治療丙型病毒性肝炎，多采用干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療方案，但效果有限、療程長、不良反應較多。索磷布韋維帕他韋是近年臨床治療丙型病毒性肝炎的一種藥物，可彌補干擾素治療的不足?，F(xiàn)觀察索磷布韋維帕他韋治療丙型病毒性肝炎的臨床療效及其對患者肝功能的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015—2020年信宜市人民醫(yī)院收治的丙型病毒性肝炎患者46例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，各23例。試驗組：男13例，女10例；年齡23～57(42.11±7.94)歲；病程6個月～9年，平均(3.23±1.67)年；疾病分型：2a型13例，1b型5例，其他5例；合并癥：高血壓5例，2型糖尿病3例。對照組：男14例，女9例；年齡22～59(41.85±7.63)歲；病程6個月～8年，平均(3.18±1.70)年；疾病分型：2a型14例，1b型3例，其他6例；合并癥：高血壓6例，2型糖尿病3例。2組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇排除 納入標準：(1)符合《2016年歐洲肝病學會丙型肝炎治療指南》中的丙型病毒性肝炎診斷標準，且經(jīng)HCV抗體檢查、HCV-RNA定量檢測(≥15 log IU/ml)確診；(2)慢性肝炎，HCV感染病程≥6個月；(3)成年人；(4)無肝硬化或代償期肝硬化。排除標準：(1)合并非感染性肝臟實質(zhì)性病變者；(2)合并其他類型病毒性肝炎或肝硬化失代償者；(3)妊娠期、哺乳期婦女；(4)合并精神疾病或認知障礙，依從性差者；(5)合并嚴重內(nèi)科疾病或重度營養(yǎng)不良者；(6)臨床資料不完整者。

1.3 治療方法 對照組采用利巴韋林聯(lián)合干擾素治療：利巴韋林片(重慶科瑞制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.1 g/片)用藥劑量：體質(zhì)量<75 kg者1.0 g/d，≥75 kg者1.2 g/d，分3次服用；聚乙二醇干擾素α-2a注射液(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：180 μg/0.5 ml)1支/次，皮下注射,1次/周，療程為48周。試驗組采用索磷布韋維帕他韋片(Gilead Sciences Ireland UC生產(chǎn)，規(guī)格：400 mg/100 mg)治療，1片/次，口服，1次/d，療程為12周?；颊咴谥委熎陂g規(guī)律作息，充足睡眠，清淡飲食，以高蛋白、低脂肪、高維生素飲食為主，盡量避免食用油膩食物。

1.4 觀察指標與方法 (1)肝功能指標：分別于治療前及療程結(jié)束后采集患者空腹肘靜脈血，應用美國貝雅培全自動生化分析儀及配套試劑盒測定天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBiL)、谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶(GGT)水平及凝血酶原活動度(PAT)。(2)隨訪6個月，末次隨訪時若患者HCV-RNA轉(zhuǎn)陽為復發(fā)，統(tǒng)計患者疾病復發(fā)情況。(3)不良反應。

1.5 療效判定標準[4]分別于治療前及療程結(jié)束時應用PCR熒光定量檢測儀(購自上海宏石)以實時熒光定量PCR技術(shù)測定患者HCV-RNA，試劑盒購自圣湘生物科技股份有限公司，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行，觀察患者病毒學應答情況。完全應答：治療后，患者HCV-RNA水平降低至參考值下限(轉(zhuǎn)陰)，ALT水平恢復至正常；部分應答：治療后，患者HCV-RNA水平較治療前下降至少2個單位但未轉(zhuǎn)陰，ALT水平有所改善；無應答：療效未達到上述標準。病毒應答率=(完全應答例數(shù)+部分應答例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 試驗組病毒應答率為95.65%，高于對照組的73.91%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.212，P=0.040)，見表1。

表1 對照組與試驗組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 肝功能指標比較 治療前，2組AST、ALT、Alb、TBiL、GGT水平及PAT比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組AST、ALT水平及試驗組TBiL、GGT水平低于治療前，2組PAT高于治療前，且試驗組AST、ALT、Alb、TBiL、GGT水平低于對照組，PAT高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 對照組與試驗組治療前后肝功能指標比較

2.3 疾病復發(fā)率比較 隨訪6個月，試驗組無疾病復發(fā)病例；對照組出現(xiàn)疾病復發(fā)2例，復發(fā)率為18.18%。2組隨訪6個月疾病復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.423，P=0.470)。

2.4 不良反應比較 試驗組治療期間不良反應發(fā)生率為8.70%，與對照組的17.39%比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.767，P=0.381)，見表3。

表3 對照組與試驗組不良反應發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

丙型病毒性肝炎屬于病毒感染性疾病，臨床多采用抗感染治療HCV-RNA陽性患者[5]。既往臨床針對丙型病毒性肝炎的治療方案為長效干擾素聯(lián)合利巴韋林，這也是心臟病研究協(xié)會(EASL)批準的慢性丙型病毒性肝炎的標準治療方案[6]。但丙型病毒性肝炎具有天生免疫，患者具有特殊的生物血液特性，可逃避獲得性免疫，導致病毒無法完全清除，以干擾素進行抗病毒治療需要恒定維持最大血藥濃度，但由于峰谷效應，致使其抗病毒效果難以最大化，只能間歇性抑制，這也是患者后期出現(xiàn)持續(xù)感染和疾病復發(fā)的重要原因[7-8]。另外，干擾素的不良反應較多，患者長期大量應用易出現(xiàn)骨髓抑制、流感樣綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這在一定程度上嚴重威脅的患者生命健康，故臨床應用受限[9]。

索磷布韋維帕他韋是索非布韋與維帕他韋復方制劑，被稱吉利德三代，為全口服、泛基因、單一片劑的丙型病毒性肝炎治療藥物，適用于臨床上所有類型丙型病毒性肝炎患者[10]。丙型肝炎病毒為正鏈RNA病毒，基因編碼包括3個結(jié)構(gòu)性蛋白和7個非結(jié)構(gòu)蛋白，后者包含NS5B RNA依賴的RNA聚合酶，而索非布韋為NS5B抑制劑，可以有效抑制該聚合酶基本構(gòu)象，從而抑制病毒RNA復制[11]。此外，維帕他韋也是NS5A抑制劑，主要通過作用于丙肝病毒NS5A蛋白而發(fā)揮抑制病毒粒子組裝和復制的作用。現(xiàn)代藥理學研究證實，索非布韋、維帕他韋對于各種基因型的丙型病毒性肝炎患者均具有理想的體外抗病毒活性，聯(lián)合應用雙管齊下，可強化抗病毒效果[12]。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，索磷布韋維帕他韋治療丙型病毒性肝炎的病毒應答率接近100%，即使是針對基因3型，其治愈率也達到94%，且患者用藥期間無嚴重不良反應，治療安全、有效[13]。

本研究結(jié)果顯示，試驗組病毒應答率(95.65%)高于對照組(73.91%)，且試驗組隨訪6個月未見復發(fā)病例，且試驗組治療后AST、ALT、Alb、TBiL、GGT水平低于對照組，PAT高于對照組，與既往研究結(jié)果[14-15]一致，表明索磷布韋維帕他韋治療丙型病毒性肝炎的臨床效果更佳，其可較好地改善患者肝功能，且無復發(fā)。此外，試驗組不良反應總發(fā)生率與對照組比較無差異，考慮原因在于索磷布韋維帕他韋不含有蛋白酶抑制劑，臨床應用也不受患者肝臟損傷程度的影響，不良反應小，可更好地保障患者用藥安全。

綜上所述，索磷布韋維帕他韋治療丙型病毒性肝炎的臨床療效確切，可有效提高病毒應答率，改善患者肝功能，降低疾病復發(fā)率，且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。