布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合甲潑尼龍治療重癥支氣管哮喘的臨床療效及其對炎性反應(yīng)的影響

張明鳳，馬海彬，張德良

重癥支氣管哮喘重癥支氣管哮喘起病急，病情發(fā)展迅速，若治療不當(dāng)極易危及患者生命[1]。目前，針對重癥支氣管哮喘患者，國內(nèi)主要采用以甲潑尼龍為代表的全身用糖皮質(zhì)激素類藥物進(jìn)行臨床治療，其起效迅速，抗炎效果較好，具有突出的藥代動(dòng)力學(xué)[2]。不過甲潑尼龍雖用藥簡單，效果明顯，但存在一定的藥物不良反應(yīng)，且長期使用會增加患者的耐藥性，進(jìn)而延緩治療進(jìn)程，為此有研究提出了布地奈德福莫特羅粉吸入劑與甲潑尼龍片治療重癥支氣管哮喘的聯(lián)合藥物治療方案可有效改善患者肺功能[2]?，F(xiàn)觀察布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合甲潑尼龍治療重癥支氣管哮喘的臨床療效及其對炎性反應(yīng)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年1月龍巖市第二醫(yī)院收治的重癥支氣管哮喘患者120例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為單一組與聯(lián)合組，每組60例。單一組：男28例，女32例；平均年齡(50.00±12.00)歲；平均病程(3.00±0.50)月。聯(lián)合組：男31例，女29例；平均年齡(47.50±11.50)歲；平均病程(3.50±0.25)月。單一組與聯(lián)合組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[3]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)胸部X線檢查可見雙肺透亮度增加；(2)哮喘發(fā)作時(shí)伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難；(3)B超檢查可見胸廓前后徑增大，肋間隙變寬；(4)干咳現(xiàn)象嚴(yán)重。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合重癥支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者無明顯的意識障礙，具備一定的語言、認(rèn)知與表達(dá)能力；(3)臨床資料完整，且家屬及其患者對本研究知情同意并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重腦血管疾病、造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等患者；(2)有精神疾病史或有精神、智力障礙者；(3)不配合研究，態(tài)度極差者或研究過程中退出者。

1.3 治療方法 單一組予以甲潑尼龍片(Pfizer Italia s.r.l，注冊證號：H20150245，規(guī)格：4 mg/片)8 mg/次口服，2次/d。聯(lián)合組在單一組基礎(chǔ)上加用布地奈德福莫特羅粉吸入劑(AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字H20140458，規(guī)格：每吸含布地奈德160 μg和富馬酸福莫特羅4.5 μg)3吸/次，3次/d。2組服藥期間需保持適當(dāng)運(yùn)動(dòng)量，并禁食燥辣油膩、生冷海鮮等食品，單一組與聯(lián)合組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)哮喘控制測試(ACT)[4]評分：該評分是監(jiān)測和評估哮喘病情的有效工具，以國際公認(rèn)的最佳臨界點(diǎn)19分作為分界值，≤19分為未控制，>19分為臨床控制。(2)炎性反應(yīng)指標(biāo)：分別于治療前及治療12周后采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀于多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)監(jiān)測后次日早晨8：00抽取患者空腹肘靜脈血1.5 ml，檢測腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)水平，水平越高表明患者炎癥越嚴(yán)重。(3)肺功能指標(biāo)：分別于治療前及治療12周后采用意大利科時(shí)邁肺功能儀器于PSG監(jiān)測后次日中午進(jìn)行肺功能指標(biāo)檢查，主要包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1與用力肺活量比值(FEV1/FVC)[5]。(4)健康狀況調(diào)查問卷(SF-36)評分。評分包括心理狀態(tài)、社會功能和肢體功能、日常生活能力項(xiàng)目，滿分100分，評分越高表明患者生活質(zhì)量越高。(5)藥物不良反應(yīng)。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治療后，患者喘憋癥狀偶爾發(fā)作，哮鳴音以及濕啰音癥狀消失即為顯效；治療后，患者喘憋病癥有所好轉(zhuǎn)，且哮鳴音以及濕啰音等臨床癥狀發(fā)作頻率較治療前改善≥40%為有效；治療后，患者喘憋、氣促等癥狀無變化，且臨床病癥無改善甚至加重為無效[6]?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 聯(lián)合組治療總有效率為93.33%，高于單一組的73.33%(χ2=8.640，P=0.003)，見表1。

表1 單一組與聯(lián)合組臨床治療效果比較 [例(%)]

2.2 肺功能指標(biāo)及ACT評分比較 治療前，單一組與聯(lián)合組FEV1、FEV1/FVC、ACT評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，單一組與聯(lián)合組FEV1、FEV1/FVC、ACT評分高于治療前，且聯(lián)合組高于單一組(P<0.05)，見表2。

表2 單一組與聯(lián)合組治療前后肺功能指標(biāo)及ACT評分比較

2.3 炎性反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前，單一組與聯(lián)合組TNF-α、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，單一組與聯(lián)合組TNF-α、IL-6水平低于治療前，且聯(lián)合組低于單一組(P<0.01)，見表3。

表3 單一組與聯(lián)合組治療前后炎性因子比較

2.4 SF-36評分比較 聯(lián)合組心理狀態(tài)、社會功能、肢體功能、日常生活能力評分高于單一組(P<0.01)，見表4。

表4 單一組與聯(lián)合組治療后SF-36評分比較分)

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.00%，低于單一組的25.00%(χ2=4.675，P=0.031),見表5。

表5 單一組與聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

近年來，以持續(xù)性氣流受限為主要臨床病理特征的重癥支氣管哮喘已成為呼吸道常見慢性炎癥疾病，且由于其發(fā)病部位的特殊性，會使患者出現(xiàn)胸悶氣急、呼吸暫停及一系列心腦肺血管并發(fā)癥，不僅對患者的工作和生活影響較大，也增加了重癥支氣管哮喘的臨床治療難度，從而導(dǎo)致較高的病癥致殘率和病死率。目前，國內(nèi)主要以無創(chuàng)呼吸機(jī)等體外設(shè)備和糖皮質(zhì)激素類藥物進(jìn)行重癥支氣管哮喘的臨床治療，也有研究表明，藥物治療多以甲潑尼龍等全身用糖皮質(zhì)激素類藥物為主，其見效快，但也更易使患者產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而延長治療周期，且不良反應(yīng)較高[7]。

重癥支氣管哮喘作為呼吸道常見疾病，主要是由于諸如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與并引起的氣道慢性炎癥所致，多在夜間和清晨發(fā)作并加劇，多數(shù)患者可自行緩解，但隨著病情發(fā)展，加之前期治療藥物選用不當(dāng)，效果不佳，患者及家屬重視程度不足等因素影響，患者氣道炎癥與平滑肌痙攣將會愈加嚴(yán)重，并伴有支氣管重構(gòu)和呼吸管道狹窄，最終形成重癥支氣管哮喘[8]。盧紀(jì)杰等[9]在研究中提到，重癥支氣管哮喘多是由于臨床前期病情判斷不準(zhǔn)，處理不及時(shí)，藥物選擇不當(dāng)，不僅延誤病情，加劇其惡化，故其提出使用甲潑尼龍治療重癥支氣管哮喘的臨床方案。甲潑尼龍作為一種全身用糖皮質(zhì)激素類藥物，具有較強(qiáng)的抗炎、免疫抑制以及抗過敏活性，同時(shí)與其他全身用糖皮質(zhì)激素類藥物相比，甲潑尼龍起效更快，療效明顯，患者對其產(chǎn)生的耐藥性更低等，所以目前甲潑尼龍等全身用糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是重癥支氣管哮喘患者臨床治療的首選[10]。然而戎小龍[11]在研究中指出，單一使用甲潑尼龍雖然可減輕哮喘癥狀，預(yù)防哮喘病情的進(jìn)一步惡化，但因其具有更弱的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白親和力和白蛋白親和力，使得藥物成分多游離于血漿中，并隨血液流動(dòng)全身，進(jìn)而在增強(qiáng)患者呼吸道抗炎因子活性與肺部滲透的同時(shí)也會引起血壓、血糖以及心臟、腎臟、消化道等系統(tǒng)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，故其提出了布地奈德福莫特羅粉吸入劑與甲潑尼龍片的聯(lián)合藥物治療方案。布地奈德福莫特羅粉吸入劑是用于治療重癥支氣管哮喘患者的新型復(fù)合型藥物，該藥物是由布地奈德和福莫特羅按照一定比例混合而成，集兩種藥物特性，可以反作用于氣道平滑肌細(xì)胞受體，從而起到緩解呼吸道痙攣，減輕黏膜充血癥狀等療效。更重要的是，布地奈德福莫特羅粉通過霧化吸入方式直接作用于氣道，能夠迅速到達(dá)病灶，并且在局部較高藥物濃度的前提下，充分發(fā)揮局部抗炎效果，而當(dāng)由于甲潑尼龍的影響使得患者全身糖皮質(zhì)激素水平上升時(shí)，布地奈德福莫特羅粉又能借助對血藥濃度過高的判定，使激素成分被快速滅活，以此從藥物聚集上升度和藥物代謝滅活度兩方面出發(fā)，降低患者短期內(nèi)的全身糖皮質(zhì)激素累積量，也即最大限度地改善其用藥不適反應(yīng)[12-13]。而這一點(diǎn)也在本研究中得到了證實(shí)。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組治療總有效率、SF-36評分、ACT評分、FEV1、FEV1/FVC高于單一組，且藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率低于單一組，表明布地奈德福莫特羅粉吸入劑與甲潑尼龍的聯(lián)合治療重癥支氣管哮喘可提高療效，改善哮喘癥狀，改善肺功能，且安全性較高。分析其原因發(fā)現(xiàn)，布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合甲潑尼龍?jiān)谒幬镄в蒙献龅搅讼噍o相成，互相補(bǔ)足了彼此的短板，并在保證降低藥物不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，使其治療效果得到了充分的發(fā)揮。此外，TNF-α作為細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)連鎖反應(yīng)中的重要炎性因子，在急性病期反應(yīng)及機(jī)體防御中起到核心作用，同時(shí)IL-6也是組織或神經(jīng)損傷后恒定升高的唯一細(xì)胞因子，二者水平的變化不僅代表著重癥支氣管哮喘對機(jī)體內(nèi)組織炎癥的影響，還有利于在后續(xù)治療時(shí)進(jìn)行炎性因子水平控制分析，延緩及防止哮喘典型病癥的發(fā)生及惡化。本研究結(jié)果顯示，治療后，單一組與聯(lián)合組TNF-α、IL-6水平低于治療前，且聯(lián)合組低于單一組，說明布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合甲潑尼龍能夠減輕重癥支氣管哮喘炎癥。究其原因，患者在局部高血藥濃度的刺激下，體內(nèi)的炎性反應(yīng)得以快速緩解，也對病癥源頭起到了很好的改善作用。此外，聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于單一組，體現(xiàn)了聯(lián)合用藥的安全性。但由于本研究樣本量較小，研究角度不夠全面，同時(shí)受經(jīng)濟(jì)、人力等條件限制，未能對患者進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪，后續(xù)仍需深入探索其治療效果及機(jī)制。

綜上所述，布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合甲潑尼龍治療重癥支氣管哮喘的臨床療效確切，能夠有效改善患者的臨床癥狀及肺功能，減輕炎性反應(yīng)，且安全性較高，具有良好的臨床使用價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。