名中醫(yī)許建秦治療氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變的用藥規(guī)律研究

周 婷，屈 凱，陳志永，潘龍康，劉厚利，秦 登，劉月梅，劉 雙，何 莉，許建秦

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng)712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安710003；3.陜西省中醫(yī)藥研究院，陜西 西安710003)

糖尿病周圍神經(jīng)患者病變(Diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥，起病隱匿，臨床多以肢體遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變?yōu)橹鱗1]。據(jù)報(bào)道，全球糖尿病患病率為8.3%，預(yù)測(cè)2030年糖尿病患者將增加69%，其中，約50%糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)足部潰瘍，而DPN不僅是糖尿病足潰瘍發(fā)展的關(guān)鍵起始因素，也是大多數(shù)高收入國(guó)家非創(chuàng)傷性下肢截肢最常見的原因[2-5]。目前，DPN發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床上多以降糖、調(diào)脂、改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等綜合治療為主，治療費(fèi)用較高且效果不佳[6-7]。中醫(yī)將人體視為有機(jī)整體，從病證結(jié)合，四診合參的角度出發(fā)，采用辨證用藥、針灸等多種方法治療DPN，臨床療效確切。研究證明，中西醫(yī)協(xié)同治療，能有效的改善癥狀，糾正代謝紊亂，進(jìn)一步延緩DPN的惡化[8]。

中醫(yī)將本病歸屬于“血痹”“麻木”“痿證”等范疇，近年來(lái)逐漸規(guī)范病名為消渴病痹病[9-10]。陜西省名中醫(yī)許建秦為國(guó)家一級(jí)主任醫(yī)師，基于多年臨床經(jīng)驗(yàn)指出，本病主要責(zé)于脾不散精、三焦功能失常，最終導(dǎo)致氣陰兩虛、絡(luò)脈痹阻，形成本虛標(biāo)實(shí)的征象，“痰、瘀、毒”為其病理產(chǎn)物并貫穿于疾病的始終，故提出益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，辨證施藥至今，臨床療效穩(wěn)定[11-12]。本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，圍繞許建秦主任醫(yī)師治療氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變(消渴病痹病)的用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘分析，以期為中醫(yī)藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變提供一定的數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究的醫(yī)案主要來(lái)源于陜西省中醫(yī)醫(yī)院許建秦名中醫(yī)工作室于2019年1月1日至2020年12月31日第一診斷為“糖尿病周圍神經(jīng)病變(消渴病痹病)”，證型為“氣陰兩虛兼血瘀型”的醫(yī)案。

1.2 處方篩選 病例納入標(biāo)準(zhǔn)：所選醫(yī)案信息必須完整，方藥組成、藥物劑量完備；所選醫(yī)案中明確記錄治療后癥狀改善或?qū)嶒?yàn)室檢查指標(biāo)改善者；所選醫(yī)案以中藥內(nèi)服湯劑為主。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥者；僅給予中成藥或西藥治療者；方藥為免煎顆粒者；不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.3 藥物規(guī)范 醫(yī)案中所有藥物均以《中藥學(xué)》[13]為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化處理，以確保數(shù)據(jù)的可靠性。如土元統(tǒng)一錄為蟲，衛(wèi)矛統(tǒng)一錄為鬼箭羽，仙靈脾統(tǒng)一錄為淫羊藿。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)建立 將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)案錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)；為確保錄入過(guò)程中數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性并減少誤差，將采取1人錄入，另1人逐一核對(duì)錄入的所有方藥。

1.5 數(shù)據(jù)整理 運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)對(duì)數(shù)據(jù)規(guī)范化錄入，挖掘治療DPN的高頻用藥、性味歸經(jīng)、核心藥物，并進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 共收錄DPN方劑126首，得出許建秦主任醫(yī)師治療氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變多以山藥(129,5.46%)、黃芪(121,5.16%)、紅花(105,4.48%)、炒僵蠶(105,4.48%)、酒萸肉(101,4.31%)、太子參(92,3.92%)、生地黃(90,3.84%)、黃連(90,3.84%)、淫羊藿(89,3.79%)、麩炒蒼術(shù)(89,3.79%)、砂仁(80,3.41%)、茯苓(65,2.77%)、麩炒白術(shù)(58,2.47%)、鬼箭羽(56,2.39%)、半夏(51,2.17%)、陳皮(49,2.09%)、桑寄生(48,2.05%)、牛膝(47,2%)、當(dāng)歸(40,1.71%)等142味藥物為主，累計(jì)頻次2346次。

2.2 藥物功效統(tǒng)計(jì) 對(duì)使用頻次≥10次的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共涉及45味中藥，將其按照藥物功效整理歸納，依次為補(bǔ)氣藥(486,23.63%)，包括山藥、黃芪、太子參、麩炒白術(shù)、黨參、甘草、白術(shù)7種；活血化瘀藥(299， 14.54%)，包括紅花、鬼箭羽、牛膝、蟲、川芎、桃仁、丹參7種；清熱藥(258,12.54%)，包括生地黃、黃連、天花粉、牡丹皮、知母5種；化濕藥(184,8.95%)，包括麩炒蒼術(shù)、砂仁、豆蔻3種；利水滲濕藥(142,6.90%)，包括茯苓、薏苡仁、車前子、澤瀉、萆薢5種；平肝熄風(fēng)藥(135,6.56%)，包括炒僵蠶、蜈蚣2種；補(bǔ)陽(yáng)藥(125,6.08%)，包括淫羊藿、鹿角霜2種；收澀藥(101,4.91%)，主要為酒萸肉1種；補(bǔ)血藥(74,3.60%)，包括當(dāng)歸、白芍、熟地黃3種；理氣藥(67,3.26%)，包括陳皮、木香2種；化痰止咳平喘藥(61,2.97%)，包括半夏、瓜蔞2種；祛風(fēng)濕藥(58,2.82%)，包括桑寄生、杜仲2種；解表藥(46,2.24%)，包括柴胡、葛根、桂枝3種；開竅藥(21,1.02%)，主要為石菖蒲1種。

2.3 藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 將142味藥物按照四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)?！八臍狻卑从筛咧恋团帕幸来螢椋簻匦运幬?958,44.11%)、平性藥物(671,30.89%)、寒性藥物(474,21.82%)、涼性藥物(64,2.95%)、熱性藥物(5,0.23%)；“五味”按由高至低排列依次為：甘味藥物(1201,36.17%)、苦味藥物(931,28.04%)、辛味藥物(882,26.57%)、咸味藥物(170,5.12%)、酸味藥物(85,2.56%)、澀味藥物(51,1.54%)；“歸經(jīng)”按由高至低排列依次為：足太陰脾經(jīng)(1142,20.24%)、足厥陰肝經(jīng)(1016,18.00%)、手太陰肺經(jīng)(844,14.96%)、足陽(yáng)明胃經(jīng)(794,14.07%)、足少陰腎經(jīng)(793,14.05%)、手少陰心經(jīng)(564,9.99%)、手陽(yáng)明大腸經(jīng)(184,3.26%)、足少陽(yáng)膽經(jīng)(177,3.14%)、足太陽(yáng)膀胱經(jīng)(62,1.10%)、手少陽(yáng)三焦經(jīng)(26,0.46%)、手太陽(yáng)小腸經(jīng)(25,0.44%)、手厥陰心包經(jīng)(16,0.28%)。

2.4 組方規(guī)律

2.4.1 藥物組合：將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為68，置信度設(shè)置為0.6，共得到128條數(shù)據(jù)，包含9味中藥，由此總結(jié)得出許建秦主任醫(yī)師在治療氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物組合中，使用頻次≥80次的藥物組合有：黃芪-山藥108次、山藥-酒萸肉99次、山藥-炒僵蠶97次、黃芪-炒僵蠶95次、黃芪-酒萸肉94次、黃芪-山藥-酒萸肉92次、紅花-黃芪91次、紅花-山藥91次、紅花-炒僵蠶90次、黃芪-山藥-炒僵蠶89次、炒僵蠶-酒萸肉88次、紅花-酒萸肉86次、山藥-炒僵蠶-酒萸肉86次、紅花-黃芪-山藥85次、太子參-山藥84次、黃芪-淫羊藿84次、紅花-黃芪-炒僵蠶84次、紅花-山藥-酒萸肉84次、黃芪-炒僵蠶-酒萸肉84次等35個(gè)。

2.4.2 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則：將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為85，置信度設(shè)置為0.9，共得到35條關(guān)聯(lián)規(guī)則，排名前十的藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則依次為：酒萸肉→山藥，置信度為0.98；紅花、酒萸肉→山藥，置信度為0.98；黃芪、酒萸肉→山藥，置信度為0.98；炒僵蠶、酒萸肉→山藥，置信度為0.98；紅花、酒萸肉→黃芪，置信度為0.95；紅花、酒萸肉→炒僵蠶，置信度為0.95；炒僵蠶、酒萸肉→黃芪，置信度為0.95，山藥、炒僵蠶、酒萸肉→黃芪，置信度為0.95；淫羊藿→黃芪，置信度為0.94；黃芪、炒僵蠶→山藥，置信度為0.94；并展現(xiàn)關(guān)聯(lián)規(guī)則下藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖(圖1)。

圖1 藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.5 熵聚類組方規(guī)律 基于復(fù)雜系統(tǒng)的熵層次聚類，將關(guān)聯(lián)度設(shè)置為8，懲罰度為2，得到許建秦主任醫(yī)師在治療該疾病的核心組合有五個(gè)，依次為麥冬-玄參-石膏、黃芪-白術(shù)-北沙參、路路通-黃連-桂枝、葛根-炒蒺藜-炒白術(shù)、炒僵蠶-黃芪-淫羊藿-半夏-陳皮；并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)圖展示(圖2)。

圖2 復(fù)雜系統(tǒng)的熵層次聚類分析

3 討 論

本研究主要基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)許建秦主任醫(yī)師治療氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變的方藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。從藥性分析顯示，多選用溫、平、寒性藥物；從藥味分析，多選用甘、苦、辛味藥物。糖尿病日久，耗氣傷陰，陰損及陽(yáng)，機(jī)體溫煦功能減弱，氣虛化血無(wú)力，痰濁瘀毒內(nèi)阻，脈道不利?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》記載：“氣味辛甘發(fā)散為陽(yáng)，酸苦涌泄為陰”。甘、溫、平藥物具有補(bǔ)中益氣、緩急止痛、溫通經(jīng)脈的作用，可改善DPN肢體麻木、肌肉無(wú)力等不適；辛溫藥物可行氣活血，促進(jìn)脈道通暢，緩解肢體發(fā)涼、疼痛等不適；苦寒藥物不僅可以防治溫陽(yáng)太過(guò)，同時(shí)有滋陰的功效。從歸經(jīng)分析，以脾、肝、肺、胃、腎、心為主，脾主運(yùn)化、胃主腐熟，一升一降，有利于宣暢氣機(jī)，促進(jìn)水谷精微輸布周身；同時(shí)肺之宣散、脾之運(yùn)化、腎之氣化，上中下三焦相互協(xié)同，共同參與完成人體水液代謝；而脾統(tǒng)血、肝藏血、心主血，對(duì)促進(jìn)氣血互生，益氣活血，疏通脈道至關(guān)重要。

依據(jù)藥物頻次顯示，排名前九的藥物為山藥、黃芪、紅花、炒僵蠶、酒萸肉、太子參、生地黃、黃連、淫羊藿。其中，山藥、黃芪、太子參為補(bǔ)氣藥。山藥具有平補(bǔ)三焦的功效，黃芪又善補(bǔ)脾氣，反映了許建秦主任醫(yī)師治療糖尿病及其并發(fā)癥時(shí)重視三焦功能，顧護(hù)脾胃的思想特點(diǎn)，且三者均有氣陰同補(bǔ)之功效。中醫(yī)認(rèn)為，氣血互生，氣行則血行，又因養(yǎng)陰生津，津氣血之間關(guān)系密切，互滋互生，而DPN多以氣陰兩虛為本，故治療DPN多用補(bǔ)氣藥體現(xiàn)其治病求本的理念。紅花為活血化瘀藥，在疏通脈道的同時(shí)，可改善患者肢體疼痛等不適；山茱萸為收澀藥，具有補(bǔ)益肝腎，收斂固攝的作用，酒制加強(qiáng)了其滋補(bǔ)肝腎的作用[14]，促使精血充沛，脈道充盈，紅花和酒萸肉的使用，能有效緩解“不通則痛，不榮則痛”的癥狀。生地黃和黃連同為清熱藥，生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津，可使津液上承，緩解口渴多飲等不適；黃連具有清熱燥濕，瀉火解毒的功效，《名醫(yī)別錄》《普濟(jì)方》等均有其治療消渴病及其并發(fā)癥的記載[15]。僵蠶為蟲類藥物，具有疏風(fēng)通絡(luò)，化痰散結(jié)的功效，可改善肢體麻木疼痛的癥狀。淫羊藿具有溫補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋壯骨、祛風(fēng)濕的功效，能改善四肢冰涼，防治病情進(jìn)一步發(fā)展。從組方規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)，置信度較高的藥對(duì)多由以上藥物組成，符合許建秦主任醫(yī)師多年來(lái)治療氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床思路。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，山藥中含有的薯蕷皂苷元有降低小鼠血糖，增加坐骨神經(jīng)中Nrf2 及下游HO-1和NQO-1 的表達(dá)，延緩DPN的發(fā)展的作用[16]；黃芪能通過(guò)增加糖原合成酶的活性來(lái)降低血糖，同時(shí)其含有的黃芪多糖主要以干預(yù)大鼠骨髓源性內(nèi)皮祖細(xì)胞移植治療，以改善DPN模型大鼠的坐骨神經(jīng)區(qū)血流流速、提高坐骨神經(jīng)中NGF蛋白、NGF mRNA的表達(dá)量，從而降低VEGF蛋白及VEGF mRNA表達(dá)量[17-18]；丁瑜芝等[19]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷除了能降低血糖，對(duì)DPN有明顯治療和改善作用。史衍杰等[20]指出紅花提取物紅花黃色素對(duì)谷氨酸興奮性神經(jīng)損傷有保護(hù)作用，有利于改善DPN的病情惡化；崔永霞等[21]發(fā)現(xiàn)山茱萸環(huán)烯醚萜總苷具有降低血糖、抗炎、神經(jīng)保護(hù)，提高免疫力的作用；而生地黃水提液、生地黃糖類、生地黃多糖、生地黃苷類不僅能降低血糖，同時(shí)能防治其并發(fā)癥的發(fā)生[22]；劉長(zhǎng)山等[23]研究發(fā)現(xiàn)降糖藥聯(lián)合黃連素治療后，可使糖尿病患者的紅細(xì)胞AR活性、正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV，SNCV得到明顯改善，說(shuō)明黃連有效成分黃連素在一定程度上對(duì)DPN有保護(hù)作用，藍(lán)星蓮等[24]通過(guò)基礎(chǔ)研究得出黃連的有效成分小檗堿不僅可以降低血糖，還能抑制大鼠血清、坐骨神經(jīng)中細(xì)胞炎癥因子IL-β、TNF-α的釋放，有助于延緩 DPN的發(fā)病進(jìn)程。僵蠶含有的蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸等有效成分有降糖、抗凝、促進(jìn)微循環(huán)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)、增強(qiáng)免疫等作用[25]。淫羊藿總黃酮能顯著降低糖尿病小鼠空腹血糖，同時(shí)亦具有抗腫瘤、骨保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性[26-27]。

基于復(fù)雜系統(tǒng)的熵層次聚類分析，得到許建秦主任醫(yī)師治療氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變的核心藥物組合。煩躁口渴、舌紅苔黃者，可加用麥冬、玄參、石膏以清熱瀉火、滋補(bǔ)陰液；口渴汗出、腹瀉者加用黃芩、白術(shù)、北沙參以清熱燥濕、養(yǎng)陰生津；肢體冷痛者，加用路路通、桂枝、黃連以祛風(fēng)活絡(luò)、溫通經(jīng)脈；情緒不暢、不思飲食、肢體麻木者，加用炒白術(shù)、炒蒺藜、葛根以疏肝健脾、燥濕通絡(luò)；怕冷、飲食不佳、肢體麻木疼痛者，加用炒僵蠶、黃芪、淫羊藿、半夏、陳皮以益氣健脾、溫補(bǔ)腎陽(yáng)、舒筋通絡(luò)，其一定程度上反映出許建秦主任醫(yī)師治療DPN從益氣養(yǎng)陰、活血化瘀組方化裁施治的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。

4 小 結(jié)

近年來(lái)，運(yùn)用中醫(yī)藥等治療DPN的臨床及實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道頗多，而中藥正是在中醫(yī)辨證論治的指導(dǎo)下，因證施治，因證處方，因證選藥，以多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)在改善DPN癥狀及一些客觀指標(biāo)時(shí)展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[28]。名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)是中醫(yī)藥傳承精華、守正創(chuàng)新的重要部分，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)進(jìn)一步總結(jié)名老中醫(yī)的臨床經(jīng)驗(yàn)、用藥規(guī)律及學(xué)術(shù)思想具有重要的理論意義和實(shí)用價(jià)值[29]。

許建秦主任醫(yī)師通過(guò)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，將三焦與糖尿病及并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制巧妙結(jié)合起來(lái)，提出了獨(dú)特的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。該學(xué)術(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為三焦是水液及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)新陳代謝的重要途徑，其上通心肺、中通脾胃、下通腎與膀胱，共同參與人體水液及精微物質(zhì)的生成與輸布，并以中焦為之關(guān)鍵。糖尿病患者過(guò)食肥甘滋膩之品，傷及脾胃，出現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊(yùn)，瘀毒內(nèi)生，影響氣機(jī)升降，并累及諸臟[30-33]。脾失升清，上焦津無(wú)所布，肺陰耗損；中焦積熱化燥，灼傷胃陰；下焦虛火內(nèi)盛，固攝失權(quán)；最終導(dǎo)致肺、胃、腎三陰虛衰，燥熱內(nèi)蘊(yùn)，出現(xiàn)三多一少等癥狀。而消渴病病久遷延，臟腑功能進(jìn)一步衰弱，耗傷氣血，經(jīng)脈失養(yǎng)，不榮則通，則肢體麻木，肌肉不力或萎縮，正如《證治要訣消渴》記載：“三消久之，津血既虧，或目所見，或手足偏廢如風(fēng)疾……?！庇窒嗜站?，陰損及陽(yáng)，痰濁瘀毒內(nèi)阻，脈道不通，失于溫煦，不通則痛，則四肢發(fā)涼，攣急疼痛?！锻跣窀吲R診醫(yī)案》記載云：“消渴日久，但見手足麻木，肢涼如冰”；《普濟(jì)方》亦載：“消渴口干，眼澀陰痿，手足方痛”?？傊?，消渴病痹病仍屬本虛標(biāo)實(shí)，以氣陰兩虛為本，痰濁瘀毒痹阻脈絡(luò)為標(biāo)，而絡(luò)脈不通是糖尿病周圍神經(jīng)病變與糖尿病最根本的區(qū)別，故治療當(dāng)以益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)為主。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，分別從中藥的性味歸經(jīng)、高頻藥物、核心藥物組合及中醫(yī)藥的現(xiàn)代藥理學(xué)等部分闡述許建秦主任醫(yī)師治療氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變的用藥規(guī)律，該研究思路來(lái)源于臨床，符合臨床的診療特點(diǎn)，其深化了中醫(yī)的個(gè)體化診療思想，有利于臨床診療與評(píng)價(jià)，有著一定的臨床指導(dǎo)性。但是，所形成的數(shù)據(jù)仍有待進(jìn)一步的臨床評(píng)估、反復(fù)修訂、逐步完善，以期廣泛應(yīng)用于臨床，為進(jìn)一步臨床科學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。