基于CT圖像影像組學模型在糖尿病患者胰腺功能分析中的應(yīng)用

蘇麗平，陳杭，唐蘇丹，夏雨薇，胡勇，劉丹*

1.重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院放射科，重慶 永川 402160；2.慧影醫(yī)療科技（北京）有限公司，北京 100192；*通信作者劉丹 5677676@qq.com

中國是全球糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）流行形勢較為嚴峻的國家，DM發(fā)病率逐年上升，發(fā)病年齡呈年輕化趨勢[1]。DM主要由基因、飲食習慣、生活方式共同作用使胰島細胞分泌缺陷或生物作用損傷導致，其并發(fā)癥較多，尤其是心腦血管方面的并發(fā)癥引起的致死率及致殘率居高不下，過早且嚴重影響患者的精神及生活質(zhì)量，甚至提高了后代DM的發(fā)病風險[1]。伴隨DM胰腺的不同功能狀態(tài)，胰腺會出現(xiàn)微觀的病理改變，病程足夠長時則會出現(xiàn)形態(tài)、密度及體積的變化。近年針對DM胰腺CT、MR多參數(shù)的研究逐漸增多，大多集中于胰腺體積、密度及定量方面的研究，基于CT圖像的紋理特征分析鮮見報道[2-3]。本研究基于胰腺多層螺旋CT圖像，引入影像組學技術(shù)，通過胰腺CT圖像紋理信息結(jié)合機器學習方法建立模型，探討DM患者、糖耐量調(diào)節(jié)受損（impaired glucose regulation，IGR）患者及正常人胰腺CT紋理特征的差異，對DM患者胰腺改變進行分類診斷，為臨床制訂治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年9月—2019年12月在重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院行腹部CT檢查的成年患者140例。DM組納入標準：確診為DM，均符合《中國2型糖尿病防治指南》中的診斷標準[4]，即靜脈空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥7.0 mmol/L，糖負荷后2 h血糖（2 hour postprandial blood glucose，2 h PPG）≥11.1 mmol/L；共納入52例，男24例，女28例；年齡16～87歲，平均（52±14）歲。IGR組納入標準：①空腹血糖受損，6.1 mmol/L≤FPG＜7.0 mmol/L，且2 h PPG＜7.8 mmol/L；②糖耐量減低，F(xiàn)PG＜7.0 mmol/L，7.8 mmol/L≤2 h PPG＜11.1 mmol/L；共納入35例，男20例，女15例，年齡23～93歲，平均（65±14）歲。正常組納入標準：無DM和糖耐量異常、無胰腺病變、無肝腎功能異常；共納入53例，男37例，女16例；年齡15～84歲，平均（64±14）歲。排除標準：既往有胰腺手術(shù)史、急慢性胰腺炎、胰腺腫瘤、胰腺周圍積液、偽影干擾明顯。最終納入的研究對象人口學及臨床特征見表1。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院臨床試驗倫理委員會核準，患者簽署知情同意書。

表1 3組研究對象的人口及臨床特征

1.2 CT檢查 采用飛利浦Brilliance 256iCT行上腹部螺旋CT掃描，掃描范圍從膈肌下至腎臟下極。掃描前0.5 h飲水500 ml，仰臥位，頭先進；掃描參數(shù)：管電壓120 kV，智能毫安秒，層厚5 mm，層間隔5 mm，螺距0.984～1.375，視野60～70 cm，矩陣512×512。

1.3 圖像三維容積感興趣區(qū)（volume of interest，VOI）選取 將掃描獲得的原始DICOM圖像導入Radcloud放射組學云平臺（大數(shù)據(jù)智能分析云平臺，慧影醫(yī)療科技有限公司）進行數(shù)據(jù)后處理，由1名經(jīng)驗豐富的放射科副主任醫(yī)師和1名主治醫(yī)師采用盲法審閱圖像，由主治醫(yī)師采用手動方式在CT平掃圖像上沿胰腺邊緣逐層勾畫感興趣區(qū)，計算機自動生成胰腺的VOI，由副主任醫(yī)師檢查勾畫結(jié)果，最終由高年資醫(yī)師決定胰腺邊界，最終生成140個VOI，見圖1。

1.4 特征提取 使用Radcloud（匯影醫(yī)療技術(shù)有限公司）處理成像數(shù)據(jù)，臨床數(shù)據(jù)管理以及隨后的放射組學統(tǒng)計分析。使用Radcloud平臺從CT圖像中提取共1 395個定量成像特征。上述特征分為3類：①一階統(tǒng)計特征（first order），由126個定量描述CT圖像中體素強度分布的特征值組成；②形狀和大小特征（shape and size），反映了區(qū)域的形狀和大??；③紋理特征（texture features），描述胰腺區(qū)域異質(zhì)性差異，包括灰度游程長度和灰度共生紋理矩陣特征。

1.5 特征選擇及模型構(gòu)建 胰腺體積因年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)不同而存在差異，此外部分患者胰腺與周圍組織存在容積效應(yīng)影響，本研究去除Shape類相關(guān)特征。隨后采用方差閾值（方差閾值=0.8），選擇方差大于閾值的特征，從1 395個特征中選擇358個特征；再采用單變量特征選擇方法，在上一步特征值中選擇221個特征。最后采用最小絕對收縮算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法進行特征值最終降維。

1.6 統(tǒng)計學方法 在Radcloud平臺上進行統(tǒng)計分析。將樣本隨機分為訓練集與測試集，使用降維后的特征與臨床感興趣的信息建立機器學習模型，根據(jù)選定的特征值，使用3個學習模型，K-鄰近算法（k-NearestNeighbor，KNN）、支持向量機（support vector machin，SVM）和邏輯回歸（logistic regression，LR）。70%的VOI樣本做訓練集訓練機器學習模型，30%的樣本做測試集對模型的準確性進行評估，通過計算獲得受試者工作特征（ROC）曲線及曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度，并對比其診斷效能。

2 結(jié)果

2.1 影像特征結(jié)果 首先使用方差閾值方法（圖2）從1 395個特征中選擇358個特征，然后選擇K個最佳方法，進而選擇221個特征（圖3），最后使用LASSO算法得到正常人、IGR患者、DM患者三者間鑒別14個最優(yōu)特征，其中包括一級統(tǒng)計特征1個、紋理特征13個（表2），算法見圖4。

表2 所選的放射性特征及其相關(guān)的特征組和過濾器

2.2 3個機器模型的預(yù)測表現(xiàn)

2.2.1 3個模型訓練集和驗證集的ROC曲線 KNN學習模型、SVM機器學習模型、LR機器學習模型的訓練集和測試集ROC曲線見圖5。

2.2.2 3個模型訓練集和驗證集鑒別3組胰腺功能的效能 KNN、SVM、LR 3種機器學習模型訓練集和測試集的AUC值、敏感度、特異度見表3、4。

表3 3種機器學習模型訓練集鑒別3組胰腺功能的AUC、敏感度、特異度

3 討論

DM發(fā)生與發(fā)展的影響因素較多，胰島β細胞功能損傷或缺陷是其主要原因。除細胞衰老、凋亡及外界長期理化因素的刺激導致胰島β細胞功能損傷外，基因遺傳缺陷也是胰島β細胞功能受損的重要病因。DM因早期缺乏特異性和典型的臨床癥狀，潛伏時間可長達9～12年，發(fā)病就診時可能已對機體各系統(tǒng)造成了不可逆的損傷[5-8]。研究表明，DM前期患者即出現(xiàn)胰島素抵抗，與胰多肽分泌嚴重不足有關(guān)，胰多肽可以提高細胞組織對胰島素的敏感性，胰島素需求量相應(yīng)增加，促進β細胞合成與分泌胰島素[9-10]。當出現(xiàn)胰島素抵抗時，胰島素抵抗引起胰島細胞功能紊亂，導致IGR，

既往研究利用CT成像測量健康人群和DM患者間胰腺體積的差異。范蒙[6]、袁永豐等[11]對2型DM患者胰腺進行CT測量，發(fā)現(xiàn)DM患者較健康人群胰腺體積明顯萎縮，密度減低。李軍宅等[12]對40例DM患者進行研究，發(fā)現(xiàn)男性DM患者胰腺與正常人群無顯著差異。胰腺形態(tài)學變化可用于評價DM進程，但存在爭議，單純的形態(tài)學變化不能完全反映胰腺功能。CT灌注可以對DM患者的胰腺生理及病理狀態(tài)進行顯像，但可能會造成輻射劑損傷，使其推廣受到限制[5]。擴散加權(quán)成像能反映胰腺的功能改變，隨著DM患者病程增加，胰腺表觀擴散系數(shù)（ADC）值減低；但是不同機型及掃描參數(shù)對ADC值的影響較大，可重復性差，且所測量感興趣小區(qū)域的平均ADC值不能真實地反映整個胰腺組織的功能狀態(tài)[13]。近年對于DM患者胰腺功能的研究逐漸增多，余順等[14]利用MR Dixon技術(shù)對DM患者胰腺進行脂肪定量研究，發(fā)現(xiàn)胰腺脂肪沉積是DM的危險因素。王亮[15]基于糖耐量減低人群、2型DM患者和正常成人之間胰腺微循環(huán)的差異，采用動態(tài)對比增強MRI分析，對胰腺胰島細胞的功能進行動態(tài)觀察。影像組學在胰腺囊性腫瘤的鑒別診斷及風險分層中具有巨大價值，也有學者利用影像組學對胰持續(xù)不斷的負荷使胰腺胰島細胞功能衰竭，從而導致DM的發(fā)生。因此，DM前期胰腺功能診斷尤為重要。腺癌的病理分化進行評估，均是基于不同分化程度的腫瘤在病理基礎(chǔ)上的差異實現(xiàn)的[16-17]。IGR和DM的發(fā)生與發(fā)展均與胰腺功能，即β細胞功能相關(guān)，無論是后天因素還是基因調(diào)控水平所致的胰腺β細胞功能障礙，均必然存在微觀病理改變。上述研究使用CT或MRI圖像進行研究，多受限于宏觀改變不能反映其變化特點，也很少將IGR患者納入研究。本研究引入圖像紋理分析技術(shù)，可以從CT圖像中提取人眼不可見的、高維的、抽象的紋理特征進行量化分析[18]，建立相關(guān)分類模型對正常人群、IGR患者、DM患者的胰腺進行分類鑒別，并進一步計算各模型的鑒別診斷能力，預(yù)測患者的療效和預(yù)后。

表4 3種機器學習模型測試集鑒別3組胰腺功能的AUC、敏感度、特異度

本研究對140例胰腺CT平掃圖像進行特征提取，鑒于DM患者胰腺體積變化存在爭議，排除了shape類特征，初始共1 395個特征，經(jīng)降維后最終得到與三者鑒別相關(guān)的特征14個，包含一階統(tǒng)計量1個：偏度（Skewness），是基于統(tǒng)計學的圖像紋理特征，反映灰度直方圖的尾部在某方向上拉長的程度[19]，與基因突變相關(guān)，反映器官的異質(zhì)性，本研究表明偏度在一定程度上與三類人群胰腺異質(zhì)性相關(guān)[20]；GLRLM 3個（Long Run Low Gray Level Emphasis等），從結(jié)果來看，DM患者及IGR患者較健康人群具有更粗糙的紋理模式和更大的強度值差異，尤其DM患者胰腺組織強度更不均，外觀更暗，可能是由于DM患者胰腺組織纖維化的原因；GLDM 2個（Large Dependence Low Gray Level Emphasis等）及GLSZM 8個（Large Area Low Gray Level Emphasis等），表明DM患者胰腺紋理模式較IGR患者、健康人群質(zhì)地更粗、灰度強度水平更亮[21]。

本研究發(fā)現(xiàn)，KNN、SVM、LR 3種機器學習模型訓練集的AUC值為0.81～0.99，在正常人群、IGR患者、DM患者胰腺紋理特征方面具有良好的鑒別能力，其中SVM AUC值較高；LR模型的敏感度在三者中最高，而3個模型均具有較高的特異度。在驗證集，各機器學習模型表現(xiàn)出不同的鑒別診斷效能，AUC值為0.63～0.88，各分類器敏感度較訓練集低，但同樣保持較高的特異度，可能是因為驗證集的樣本量較小。驗證集的AUC表明3種模型均可用于鑒別正常人群、IGR患者及DM患者的胰腺功能狀態(tài)，其中驗證集中SVM、LR模型AUC值較大，明顯優(yōu)于隨機猜測，可以認為SVM、LR模型具有相對較高的鑒別診斷效能?；贑T紋理分析技術(shù)避免了影像醫(yī)師本身對于CT影像特征判讀的主觀傾向，通過計算機深度挖掘并整合二維圖像中大量的肉眼無法識別和區(qū)分的高維數(shù)字信息，從而提高IGR患者和DM患者胰腺功能改變的鑒別診斷效能，相對于常規(guī)CT測量DM患者胰腺體積變化，本研究表明對胰腺實質(zhì)的紋理分析可以間接反映胰腺的功能狀態(tài)，甚至可能提前診斷出DM前期狀態(tài)，提早發(fā)現(xiàn)胰腺功能衰退，有助于對DM患者進行早期干預(yù)，延緩DM的發(fā)展，避免DM嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究也存在一定的局限性：①為回顧性分析，且未對圖像進行標準化處理；②樣本量偏小，尤其是IGR患者，且為單中心研究；③僅對CT平掃圖像、單個模型分析；④與大多數(shù)其他胰腺影像學研究相比，同樣缺乏組織活檢以進行組織病理學驗證。未來將通過納入胰腺CT增強圖像和MR圖像進行研究，以及多中心合作擴大樣本量，以驗證和提高預(yù)測模型的可靠性和穩(wěn)定性。

綜上所述，基于胰腺CT圖像的紋理分析可能是鑒別DM相關(guān)患者胰腺功能狀態(tài)的有用工具，研究中的模型對正常人群、IGR患者、DM患者間胰腺的差異具有可靠的鑒別能力，有良好的特異度和敏感度。該方法是除形態(tài)學特征外的新技術(shù)，是未來醫(yī)學人工智能化的基礎(chǔ)，對DM前期的診斷、DM的病情嚴重程度的判斷和治療隨訪提供輔助信息。

志謝：感謝重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院放射科王興蘭老師、向春紅同學對此論文提供的幫助。