膽囊結(jié)石伴隱匿性膽總管結(jié)石的危險(xiǎn)因素分析

滕廷鵬

膽囊結(jié)石患者常合并膽總管結(jié)石，約占膽囊結(jié)石患者的10%～15%[1]。部分膽總管結(jié)石在行腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC)術(shù)前常規(guī)行腹部彩超(US)或CT未被發(fā)現(xiàn)的膽總管的小結(jié)石或陰性的膽色素結(jié)石，稱之為隱匿性膽總管結(jié)石[2]。而膽總管結(jié)石常常引起急性膽管炎或急性胰腺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。對(duì)于膽總管結(jié)石<5mm的病例CT診斷的正確率僅為57%[4]。US是肝膽結(jié)石的首選篩查方式，但對(duì)膽總管的末端探查存在“盲區(qū)”，常因肥胖及腸道氣體的干擾導(dǎo)致US對(duì)膽總管結(jié)石的漏診率較高。相關(guān)文獻(xiàn)表明US對(duì)膽總管結(jié)石的漏診率高達(dá)44.95%，術(shù)前單一影像學(xué)檢查或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)往往很難做出精確診斷[5，6]。因此，將可疑存在膽總管結(jié)石的膽囊結(jié)石患者的基礎(chǔ)資料、影像學(xué)資料及實(shí)驗(yàn)指標(biāo)綜合分析，以明確隱匿性膽總管結(jié)石存在的危險(xiǎn)因素。對(duì)于高度可疑的隱匿性膽總管結(jié)石患者應(yīng)在LC術(shù)前例行磁共振胰膽管造影(MRCP)檢查進(jìn)一步明確診斷，以免由于隱匿性膽總管結(jié)石的漏診，患者在LC術(shù)后仍存在腹痛等膽管結(jié)石或膽管炎的臨床癥狀以及誘發(fā)膽源性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:納入甘肅省武威腫瘤醫(yī)院2015年1月～2019年12月入院時(shí)首診為膽囊結(jié)石患者的臨床資料，所有患者均接受LC手術(shù)治療。入院時(shí)膽囊結(jié)石的診斷主要依據(jù)腹部常規(guī)US檢查，而隱匿性膽總管結(jié)石的診斷主要根據(jù)LC術(shù)中探查或術(shù)中膽道造影以及術(shù)后行ERCP檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。

2.納排標(biāo)準(zhǔn)與金標(biāo)準(zhǔn):(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①膽囊結(jié)石診斷明確，已經(jīng)接受LC手術(shù)；②臨床資料及隨訪資料完整；③入院時(shí)無黃疸及膽管炎癥狀。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前常規(guī)影像學(xué)檢查已經(jīng)明確膽總管結(jié)石的患者；②一般情況較差，不能耐受手術(shù)或ERCP等有創(chuàng)操作的病例；③同時(shí)合并有肝膽管結(jié)石的患者；④既往有活動(dòng)性肝炎、肝硬化、溶血等相關(guān)病史。(3)金標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中膽總管探查或術(shù)中膽道造影證實(shí)結(jié)石存在；②術(shù)后行ERCP檢查發(fā)現(xiàn)隱匿性膽總管結(jié)石。所有患者知情同意，該研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，倫理號(hào)：2021-倫理審查-40。

3.觀察指標(biāo)：患者性別、年齡、胰腺炎病史、影像學(xué)表現(xiàn)及入院48h內(nèi)清晨空腹靜脈血的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)[n(%)]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；膽囊結(jié)石伴隱匿性膽總管結(jié)石的影響因素使用R語言軟件性Lasso-Logistic回歸分析。

結(jié) 果

1.一般資料:共納入548例接受LC的患者，其中男性230例(48%)，女性318例(52%)，年齡20～88歲，中位年齡51歲。經(jīng)過LC術(shù)中探查及術(shù)后ERCP證實(shí)膽囊結(jié)石同時(shí)伴膽總管結(jié)石66例，占總病例的12%，單純膽囊結(jié)石患者482例，占總病例的88%。

2.兩組患者臨床資料比較:兩組患者性別、胰腺炎病史、血清淀粉酶(AMY)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而年齡、血清總膽紅素(TBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、US膽囊結(jié)石的大小、US膽囊結(jié)石的數(shù)量及US膽總管的直徑比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者臨床資料比較[n(%)]

3.膽囊結(jié)石伴隱匿性膽總管結(jié)石的多因素Lasso-Logistic回歸分析:因膽囊結(jié)石伴隱匿性膽總管結(jié)石患者數(shù)量較少，為避免Logistic回歸中單因素過度擬合，本研究采用Lasso-Logistic回歸分析法，以“是否確診為膽囊結(jié)石伴隱匿性膽總管結(jié)石”為結(jié)局變量，將組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床資料(年齡、TBIL、ALP、GGT、ALT、AST、膽囊結(jié)石的大小、膽囊結(jié)石的數(shù)量及膽總管直徑)上述變量進(jìn)行Lasso回歸，篩選結(jié)果如圖1所示。最終膽總管直徑、結(jié)石數(shù)量、TBIL、AMY、GGT、ALP納入Logistic回歸模型中，分析結(jié)果顯示膽總管擴(kuò)張、多發(fā)性膽囊結(jié)石及高血清TBIL及GGT是膽囊結(jié)石伴隱匿性膽總管結(jié)石的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表2)。

圖1 篩選膽囊結(jié)石伴隱匿性膽總管結(jié)石影響因素的Lasso回歸分析A.Lasso回歸圖；B.Lasso回歸交叉驗(yàn)證圖1.性別；2.年齡；3；胰腺炎；4.TBIL；5.GGT；6.ALP；7.ALT；8.AST；9.AMY；10.結(jié)石大小；11.結(jié)石數(shù)量；12.膽總管直徑

表2 膽囊結(jié)石伴隱匿性膽總管結(jié)石的多因素Logistic回歸分析[n(%)]

討 論

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的提高，人們飲食結(jié)構(gòu)的變化，膽石癥的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)。膽石的化學(xué)成分主要包括膽固醇、膽紅素及鈣鹽，主要類型有膽固醇結(jié)石、膽紅素結(jié)石及混合性結(jié)石[7]。部分膽總管結(jié)石鈣鹽成分低、結(jié)石小且結(jié)石位于膽總管末端，在LC術(shù)前常規(guī)影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)，這部分結(jié)石稱之為隱匿膽總管結(jié)石。由于隱匿性膽總管結(jié)石的漏診有并發(fā)胰腺炎、膽管炎及肝功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此對(duì)于可疑存在膽總管結(jié)石的膽囊結(jié)石患者在LC術(shù)前需要進(jìn)行綜合評(píng)估，以明確或調(diào)整相關(guān)治療方案。相關(guān)文獻(xiàn)表明MRCP對(duì)診斷膽總管結(jié)石的敏感度和特異性分別高達(dá)93%和96%，但MRCP費(fèi)用高昂，對(duì)于所有膽囊結(jié)石患者例行MRCP相關(guān)檢查勢(shì)必造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)[9]。ERCP常作為治療和診斷膽總管結(jié)石的金標(biāo)準(zhǔn)，但是ERCP發(fā)生重大不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，約占6%～15%，常見的并發(fā)癥包括ERCP后胰腺炎，膽管炎、出血及穿孔等[10]。因此，盡可能降低診斷性ERCP相關(guān)操作，避免不必要的有創(chuàng)檢查[11]。為此，筆者研究將患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及部分影像學(xué)資料納入該研究綜合分析。經(jīng)過單因素及二分類Logistic多因素分析顯示，高TBIL水平、高GGT水平、多發(fā)性膽囊結(jié)石、膽總管擴(kuò)張是膽囊結(jié)石伴隱匿性膽總管結(jié)石的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

血清TBIL水平是反映膽道是否通暢的有力證據(jù)，是預(yù)測(cè)膽總管結(jié)石存在的間接證據(jù)[12]。在Sethi等[13]前瞻性研究中認(rèn)為血清膽紅素>1.8mg/dl且<4mg/dl是膽總管結(jié)石強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素(OR=1.69,95%CI：1.0～2.8,P<0.04)。其他關(guān)于膽總管結(jié)石預(yù)測(cè)因素的研究也表明血清膽紅素水平異常是膽總管結(jié)石存在的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究的結(jié)果基本一致，但本研究未單獨(dú)將血清結(jié)合膽紅素納入研究范疇[14]。但Kadah等[15]在對(duì)344例可疑存在膽總管結(jié)石患者的多因素分析顯示血清TBIL并不是膽總管結(jié)石的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。不同的研究結(jié)果可能不同，可能由于納入研究的資料存在信息選擇偏倚。

血清GGT主要來自肝膽系統(tǒng)，廣泛分布肝細(xì)胞的毛細(xì)膽管側(cè)及整個(gè)膽道系統(tǒng)，當(dāng)膽汁排泄受阻時(shí)則可引起血清GGT明顯升高[16]。Yang等[17]對(duì)1002例接受LC的患者術(shù)前5項(xiàng)生化指標(biāo)(TBIL、ALP、GGT、ALT、AST)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中血清GGT被認(rèn)為是膽總管結(jié)石最為有力的預(yù)測(cè)因素(OR=3.2)，陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)97.9%，甚至高于影像學(xué)檢查方法。相關(guān)文獻(xiàn)也證實(shí)高血清GGT水平是膽囊結(jié)石伴膽總管結(jié)石的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[14, 15, 18]。本研究多因素分析顯示，高血清GGT水平是隱匿性膽總管結(jié)石獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且OR值僅次于US膽總管直徑。

膽總管擴(kuò)張是膽汁淤積及膽道梗阻的敏感指標(biāo)[15, 19]。在Kadah等[15]的研究中結(jié)石組膽總管直徑明顯寬于非結(jié)石組(7.5±2.8mm vs 6.5±1.6mm，P<0.05)。關(guān)于膽總管直徑與膽總管結(jié)石發(fā)生概率的文獻(xiàn)表明膽總管直徑越寬發(fā)生結(jié)石的概率隨之升高，當(dāng)膽總管的直徑>10mm，其結(jié)石的發(fā)生率可達(dá)50%[20]。Chisholm等[21]研究顯示，當(dāng)膽總管的直徑>6mm，且同時(shí)伴隨ALT和ALP水平異常升高，結(jié)石性膽囊炎患者同時(shí)伴有膽總管結(jié)石的發(fā)生率高達(dá)77.8%。膽總管結(jié)石分為原發(fā)性和繼發(fā)性，繼發(fā)性膽總管結(jié)石有可能來自膽囊結(jié)石或肝膽管結(jié)石[22]。本研究中多發(fā)性膽囊結(jié)石被認(rèn)為是隱匿性膽總管結(jié)石存在的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可能由于多發(fā)性膽囊結(jié)石在膽囊收縮運(yùn)動(dòng)有隨膽汁進(jìn)入膽總管機(jī)會(huì)更大。膽囊結(jié)石的大小經(jīng)過多因素分析并不是其獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可能由于US通常報(bào)告的是最大結(jié)石的大小，對(duì)于泥沙樣或多發(fā)性小結(jié)石無法準(zhǔn)確報(bào)告其大小。

綜上所述，本研究結(jié)果表明血清TBIL、GGT、多發(fā)性膽囊結(jié)石及US膽總管的直徑是膽囊結(jié)石同時(shí)伴有隱匿性膽總管結(jié)石的危險(xiǎn)因素。對(duì)于存在獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，特別是多項(xiàng)預(yù)測(cè)因素同時(shí)存在時(shí)理論上應(yīng)進(jìn)一步完善MRCP等相關(guān)檢查，以免造成隱匿性膽總管結(jié)石的漏診及治療方案的缺陷。