芎蛭通絡膠囊治療瘀血阻絡型膜性腎病患者的臨床效果及其對血清抗PLA2R抗體水平的影響▲

劉 杰 鐘嬌影 朱昭明

(河北以嶺醫(yī)院腎內科，河北省石家莊市 050000)

膜性腎病是引起成人腎病綜合征的常見病因，臨床表現為低蛋白血癥、大量蛋白尿、水腫等[1]。根據病因該病可分為特發(fā)性膜性腎病、繼發(fā)性膜性腎病。特發(fā)性膜性腎病的病程較長，易反復發(fā)作，對患者個人及家庭造成沉重負擔[2]。磷脂酶A2受體(phospholipase A2 receptor，PLA2R)為膜性腎病的主要致病靶抗原，有調查顯示，約70%的膜性腎病患者血清中PLA2R的自身抗體陽性[3]。有研究顯示，血清抗PLA2R抗體水平與24 h蛋白尿定量水平可用于膜性腎病的診斷與療效評估[4]。膜性腎病屬于中醫(yī)學“水腫”“尿濁”“腰痛”等范疇，其病位在肺、脾、腎，與脾腎虛損、素體虛弱、飲食不節(jié)等因素相關，基本病機為本虛標實，瘀血阻絡貫穿于病程始終。瘀血留于體內，阻滯三焦氣化道路，則水腫不消；瘀血阻滯絡脈，精微物質不能循經充養(yǎng)全身而溢于脈外，可致蛋白尿[2]。芎蛭通絡膠囊是吳以嶺院士以脈絡學說為指導研制出的治療腎臟疾病的院內制劑，方劑由川芎、水蛭、赤芍、桃仁、全蝎、當歸等藥物組成，具有活血化瘀、利尿消腫的作用[5]?，F代醫(yī)學研究表明，川芎提取物川芎嗪可改善腎小球基底膜增厚的程度，中藥水蛭可延緩血瘀證腎病患者的腎功能減退，減輕腎臟損害[6]。為此，本研究探討芎蛭通絡膠囊治療膜性腎病(瘀血阻絡型)的臨床效果及其對患者血清抗PLA2R抗體的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月至2020年1月在我院治療的60例膜性腎病(瘀血阻絡型)患者作為研究對象。采用隨機數字表法將患者分為對照組與觀察組，各30例。觀察組男性18例、女性12例，年齡 27～70(48.59±4.63)歲，病程5個月至5年[(2.74±0.85)年]。對照組男性16例、女性14例，年齡25～68(49.14±4.76)歲，病程7個月至4年[(2.47±0.80)年]。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究已通過我院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準：膜性腎病的診斷參照《中國腎臟病學》中的相關標準[7]，即起病隱匿，臨床表現為腎病綜合征(24 h尿蛋白定量水平>3.5 g/d，血清白蛋白水平<30 g/L，高度水腫，高脂血癥)，可伴少量鏡下血尿，部分患者伴高血壓，腎組織活檢病理符合膜性腎病光鏡、電鏡及免疫熒光特點，可診斷為膜性腎病。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準：(1)符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中水腫病的診斷標準。(2)符合瘀血阻絡的診斷，即具備主癥1項、次癥2項及舌脈象。(1)主癥，顏面或肢體浮腫，面色晦暗，身重體倦，脈絡瘀血，皮下瘀斑，痛有定處；(2)次癥，食少納呆，脘腹脹滿，肌膚甲錯，肢體麻木；(3)舌脈，舌質紫暗或有瘀斑、瘀點，脈澀或沉弦。

1.3 納入與排除標準 納入標準：(1)符合中西醫(yī)診斷標準；(2)年齡20～70歲；(3)臨床資料完整，均簽署知情同意書。排除標準：(1)繼發(fā)性膜性腎病患者，如肝炎病毒相關性腎炎、腫瘤相關性膜性腎??；(2)合并嚴重感染的患者；(3)合并惡性腫瘤、心腦血管疾病、精神性疾病等的患者；(4)處于妊娠期及哺乳期的患者；(5)治療依從性差的患者。

1.4 治療方法 兩組患者均給予抗凝、調脂、降低蛋白尿等基礎治療。在此基礎上，對照組給予醋酸甲潑尼龍片(Pfizer Italia Srl，國藥準字H20150245)+環(huán)磷酰胺[百特醫(yī)療用品貿易(上海)有限公司，國藥準字H20160467]治療。其中醋酸甲潑尼龍片的用法為40 mg/d，口服，連續(xù)給藥10周，之后每周減4 mg，連續(xù)遞減5次，減至20 mg/d后維持治療10周，然后每周再減少2 mg，直至10 mg/d時維持治療；環(huán)磷酰胺用法為2.5 mg/kg，隔日口服，3次/d，治療2個月后將劑量改為1.5 mg/kg，服用方法不變。觀察組在對照組的基礎上給予芎蛭通絡膠囊(山西振東制藥股份有限公司；批號：20180719)口服，4粒/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.5 觀察指標 于治療前及治療6個月后，采集兩組患者空腹靜脈血(6 mL，3 000 r/min離心15 min后收集血清)及尿液標本。檢測如下指標：(1)血清抗PLA2R抗體水平。采用ELISA檢測血清抗PLA2R抗體水平，試劑盒購自上海美軒生物科技有限公司(批號：MEXN-H5189)。(2)24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐水平。采用比色法檢測24 h尿蛋白定量水平、血清白蛋白水平，采用酶法檢測血肌酐水平。24 h尿蛋白、血肌酐試劑盒均購自上海羽哚生物科技有限公司(批號：YDLC-16281、YDLC-15857)；血清白蛋白試劑盒購自上海雅吉生物科技有限公司(批號：A028-1)。(3)凝血指標：采用CS-5100全自動凝血分析儀(SYSMEX公司)檢測凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)，采用電阻抗法檢測血小板計數。

1.6 臨床療效 參照《中國腎臟病學》[7]及《中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識》[9]制定療效評定標準，于治療6個月后評估兩組患者的臨床療效。(1)完全緩解：24 h尿蛋白定量水平<0.3 g，或尿蛋白/肌酐比值<300 mg/g，腎功能正常，血清白蛋白水平>35 g/L，尿蛋白定性陰性。(2)部分緩解：0.3 g≤24 h尿蛋白定量水平<3.5 g，或尿蛋白/肌酐比值在300～3 500 mg/g，或24 h尿蛋白定量水平比基線水平下降50%且腎功能穩(wěn)定(血肌酐水平較基線水平上升<20%)。(3)未緩解：24 h尿蛋白定量水平≥3.5 g，且下降幅度小于基線水平的50%?？傆行?(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%。

1.7 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 觀察組總有效率為96.67%，高于對照組的73.33%(χ2=4.706，P=0.030)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n(%)]

2.2 治療前后兩組患者血清抗PLA2R抗體水平的比較 治療前，兩組血清抗PLA2R抗體水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清抗PLA2R抗體水平均降低，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者血清抗PLA2R抗體水平的比較(x±s，ng/L)

2.3 治療前后兩組患者24 h尿蛋白定量、血清白蛋白及血肌酐水平的比較 治療前，兩組24 h尿蛋白定量、血清白蛋白及血肌酐水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組24 h尿蛋白定量水平降低、血清白蛋白水平升高，且觀察組上述兩指標均優(yōu)于對照組(均P<0.05)；兩組血肌酐水平治療前后組內比較和組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組24 h尿蛋白定量、血清白蛋白及血肌酐水平的比較(x±s)

2.4 治療前后兩組患者凝血指標的比較 治療前，兩組PT、TT、血小板計數比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組PT、TT均延長，且觀察組上述指標長于對照組(均P<0.05)；兩組血小板計數降低，且觀察組的計數低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組患者凝血指標的比較(x±s)

3 討 論

膜性腎病發(fā)病隱匿，臨床表現不一，易并發(fā)感染、血栓栓塞。臨床調查顯示，60%以上的膜性腎病伴隨蛋白尿[10-11]。膜性腎病患者腎小球上沉積的免疫復合物主要為IgG4，PLA2R是原發(fā)性膜性腎病的主要致病靶抗原，PLA2R與IgG4共同沉積在腎小球中。研究發(fā)現，在特發(fā)性膜性腎病患者中，足細胞表面表達的PLA2R與循環(huán)抗PLA2R抗體結合形成原位免疫復合物進而誘發(fā)蛋白尿，抗PLA2R抗體陽性患者可出現大量蛋白尿[12]。同時，膜性腎病患者體內血液呈高凝狀態(tài)，易發(fā)生血栓，故糾正凝血功能對于治療膜性腎病具有重要意義[13]。因此，治療膜性腎病的關鍵在于降低蛋白尿、緩解血液高凝狀態(tài)、減輕腎功能損傷。免疫抑制劑、利尿劑等雖可降低蛋白尿水平及減輕腎功能損傷，但也可使血液進一步濃縮，加重血液高凝狀態(tài)。

中醫(yī)認為腎為先天之本，主納氣，主水，藏精；脾為后天之本，主升清、運化；腎失開闔，脾虛失攝，則三焦氣化不利，腎失封藏，脾失統(tǒng)攝，蛋白精微物質失守，日久則出現水腫和蛋白尿。膜性腎病的病機為脾腎虧虛，濕熱、瘀血阻絡貫穿于病程始終。吳以嶺院士遵循中醫(yī)藥“理論+臨床+新藥”三位一體的學科規(guī)律，重視中醫(yī)基礎理論創(chuàng)新在學科發(fā)展中的重要地位，傳承創(chuàng)新《內經》血脈理論，系統(tǒng)構建防治血管病變的脈絡學說[14]。芎蛭通絡膠囊是吳以嶺院士基于脈絡學研制的治療腎臟疾病的中成藥制劑，由川芎、水蛭、赤芍、桃仁、全蝎、當歸、澤蘭、益母草、赤小豆組成。方中川芎具有活血行氣、祛瘀通絡的功效。程閏夏等[15]的研究表明，川芎嗪可通過調控B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)和Bcl-2相關X蛋白途徑減少膜性腎病模型大鼠腎臟中固有細胞凋亡，保護足細胞數量的減少，起到腎臟保護作用。蟲類藥水蛭可化瘀通絡，全蝎可搜風通絡，二者配合可搜剔絡中之瘀[16]。桃仁配合赤芍可活血散瘀，行瘀止痛；當歸可養(yǎng)血、和血通絡；澤蘭、益母草可活血利水，調經祛瘀；赤小豆可健脾利濕、利尿消腫[5]。全方共奏活血化瘀，利尿消腫之功效[5]。

血清白蛋白是脊椎動物血漿中含量最豐富的蛋白質[17]。蛋白尿是引起腎臟損害的重要因素，可用于評估腎臟病病情[12]。研究顯示，血清抗PLA2R抗體水平與24 h尿蛋白定量水平可反映腎臟功能情況[12]。川芎提取物川芎嗪能改善腎小球基底膜增厚的程度及足突融合程度，改善陽離子化牛血清白蛋白誘導膜性腎病模型大鼠的腎功能，升高血清白蛋白水平[18]。阿魏酸是當歸中有機酸的主要化學成分，能改善腎炎大鼠的癥狀，保護腎小管的重吸收和腎小球的濾過功能，從而改善腎功能[19]。本研究在常規(guī)治療的基礎上，采用芎蛭通絡膠囊治療膜性腎病(瘀血阻絡型)患者，結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，血清抗PLA2R抗體水平與24 h尿蛋白定量水平低于對照組，血清白蛋白水平高于對照組(均P<0.05)。這提示常規(guī)治療聯合芎蛭通絡膠囊可提高膜性腎病(瘀血阻絡型)的臨床療效，更好地降低血清抗PLA2R抗體水平。

血液高凝可導致腎小球過濾膜異常改變，引起腎臟缺氧、血栓形成，加重腎病患者的病情[20]。藥理研究顯示，水蛭的主要活性成分為大分子類化合物，如水蛭素、肝素、組織胺等，水蛭素是目前鑒定出的最強的凝血酶特異性抑制劑[21]。桃仁的乙醇提取物有抗凝血作用和弱溶血作用，其所含的三油酸甘油酯具有抗凝血活性，可使凝血時間延長，其對改善血液流變性有一定作用[22]。赤芍的化學成分主要為白芍總苷，包括芍藥苷、芍藥內酯苷、氧化芍藥苷等，白芍總苷具有較強的抗血栓、抗凝血、抗炎等效果[23]。芎蛭通絡膠囊全方可有效調節(jié)患者凝血功能紊亂[24]。本研究結果顯示，觀察組PT、TT長于對照組，血小板計數低于對照組，這提示芎蛭通絡膠囊可有效改善患者的凝血功能。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎上，給予芎蛭通絡膠囊治療可更好地降低膜性腎病(瘀血阻絡型)患者蛋白尿、血清抗PLA2R抗體水平，改善凝血功能，從而提高療效。但本研究樣本量較少，隨訪時間較短，芎蛭通絡膠囊的遠期療效如何仍有待進一步研究。