關(guān)于中藥蜜丸加蜜量的思考及相關(guān)問(wèn)題探討

周躍華，張彤，周剛

1.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心，北京 100022；

2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203

丸劑是中藥的傳統(tǒng)劑型之一，最早見(jiàn)于《五十二病方》[1］?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》中記載：“四烏鍘骨一蔗茹，二物并合之，丸以雀卵，大如小豆，以五丸為后飯”[2]?！娥B(yǎng)生方》開(kāi)始用蜜和棗膏制作丸劑：“非廉、方葵、石韋、桔梗、茈威各一小束，烏喙三顆……各冶，并以蜜若棗脂丸，大如羊矢”[3]。這也可能是最早關(guān)于蜜丸的記載。至東漢，煉蜜為丸已很普遍，蜜丸成為丸劑的主要形態(tài)。中藥蜜丸是飲片細(xì)粉以煉蜜為黏合劑制成的丸劑。因其攜帶和服用方便、容易保存、不易變質(zhì)等特點(diǎn)，目前仍是臨床上常用的中藥傳統(tǒng)劑型之一。蜂蜜煉制后黏合力增強(qiáng)，與藥粉混合后丸塊表面不易硬化，有較大的可塑性，制成的丸粒圓整、光潔、滋潤(rùn)，崩解緩慢、作用持久。蜂蜜除黏合劑的作用外，還可對(duì)藥物的吸收利用產(chǎn)生一定影響，并與藥物起協(xié)同作用，增強(qiáng)療效。此外，蜂蜜也是一種藥材?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《中國(guó)藥典》）2020 年版（一部）蜂蜜項(xiàng)下的【功能主治】為“補(bǔ)中，潤(rùn)燥，止痛，解毒。外用生肌斂瘡。用于脘腹虛痛，肺燥干咳，腸燥便秘，解烏頭類(lèi)藥毒；外治瘡瘍不斂，水火燙傷”[4]。當(dāng)蜜丸的功能主治與蜂蜜相關(guān)時(shí)，往往不能忽視蜂蜜的作用。

蜂蜜與藥粉的比例是影響蜜丸質(zhì)量的重要因素。陳嘉謨?cè)凇侗静菝审堋分袑?duì)蜜丸與藥粉的比例進(jìn)行了描述：“凡丸藥用蜜，每藥末一斤，則用蜜十二兩”[5]。由于歷史的局限，古代蜜丸的生產(chǎn)方式為手工操作，前店后坊，規(guī)模較小，條件落后，受環(huán)境溫濕度的影響較大，客觀上需要通過(guò)調(diào)整加蜜量來(lái)滿足蜜丸制備的要求。蜜丸的加蜜量及質(zhì)量的波動(dòng)較大。從20世紀(jì)50年代起，我國(guó)完成工商業(yè)社會(huì)主義改造，各地陸續(xù)單獨(dú)成立專(zhuān)業(yè)的中成藥生產(chǎn)廠，逐步實(shí)現(xiàn)機(jī)械化、電氣化。長(zhǎng)期以來(lái)，中藥蜜丸所用蜂蜜與藥粉的比例大多為一個(gè)范圍。由此帶來(lái)2個(gè)問(wèn)題：1）質(zhì)量差異較大。由于加蜜量不固定，制成總量波動(dòng)，使得不同批次蜜丸的質(zhì)量差異較大。2）藥品規(guī)格表述不規(guī)范。根據(jù)《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》，藥品規(guī)格應(yīng)標(biāo)明單位制劑相當(dāng)?shù)娘嬈縖6]。由于蜜丸加蜜量不固定，使得其單位制劑相當(dāng)?shù)娘嬈坎还潭?。蜜丸的?guī)格大多表述為“每丸質(zhì)量**g”或“每10 丸質(zhì)量**g”等。醫(yī)生及患者無(wú)法從蜜丸的規(guī)格中獲取藥物量的信息。為提高不同批次蜜丸質(zhì)量的一致性、規(guī)范蜜丸規(guī)格表述、保證用藥安全有效，本文就中藥蜜丸的加蜜量及規(guī)格表述相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行探討，供同行參考。

1 中藥蜜丸加蜜量的現(xiàn)狀

目前，中藥蜜丸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】項(xiàng)下大多明確每100 g 加煉蜜量的范圍。筆者對(duì)《中國(guó)藥典》2020 年版（一部）載的蜜丸加煉蜜量按以下原則進(jìn)行了整理：1）每次給藥劑量有范圍的，以最大給藥量計(jì)算；2）每日給藥次數(shù)有范圍的，以最多給藥次數(shù)計(jì)算；3）同時(shí)包含不同年齡用藥人群的，以成人用量計(jì)算?！吨袊?guó)藥典》2020年版（一部）共收載1607 種中成藥，其中蜜丸有186 種，占11.57%。186 種蜜丸中有179 種蜜丸的加蜜量為一個(gè)范圍，另有6 種加蜜量固定或制成總量固定，有1 個(gè)品種因制法保密未明確加蜜量。

1.1 每100 g 藥粉平均加蜜量

《中國(guó)藥典》2020年版（一部）收載的蜜丸每100 g藥粉平均加蜜量見(jiàn)圖1。

圖1 《中國(guó)藥典》2020年版中蜜丸每100 g藥粉平均加蜜量分布（179個(gè)品種）

從圖1 可見(jiàn)，在《中國(guó)藥典》2020 年版明確有加蜜量范圍的179 種蜜丸中，不同品種每100 g 藥粉的平均加蜜量差異較大（55～210 g）。其中，大多集中在80～160 g。100 g 藥粉加蜜量為101～120 g的最多，約占30%。

1.2 每100 g 藥粉最大與最小加蜜量之差

《中國(guó)藥典》2020年版（一部）收載的蜜丸每100 g藥粉最大加蜜量與最小加蜜量之差的分布情況見(jiàn)圖2。

圖2 《中國(guó)藥典》2020年版中蜜丸每100 g藥粉的最大與最小加蜜量之差分布（179個(gè)品種）

由圖2 可見(jiàn)，同品種蜜丸中每100 g 藥粉的最大加蜜量與最小加蜜量之差的差異相對(duì)較小。其中，加蜜量之差為20 g 的品種數(shù)最多，占57.5%，加蜜量相差10 g 的品種占26.8%，加蜜量相差30 g的品種占14.0%。

1.3 最大與最小加蜜量蜜丸日服飲片量之差占平均日服飲片量的百分比

由于蜜丸每100 g藥粉的加蜜量有一個(gè)范圍，而蜜丸的丸質(zhì)量規(guī)格固定，使得每日服用藥粉量隨著加蜜量的改變而改變。加蜜量多的蜜丸日服飲片量較少，而加蜜量少的蜜丸日服飲片量較多。

公式（1）～（4）M為蜜丸的日服飲片量；Mmax為最大日服飲片量；Mmin為最小日服飲片量；M平均為平均日服飲片量；β為蜜丸最大日服飲片量與最小日服飲片量之差占平均日服飲片量的百分比。

按公式（1）～（4）計(jì)算，因加蜜量波動(dòng)引起的最大日服飲片量與最小日服飲片量之差占平均日服飲片量的百分比見(jiàn)圖3。最大與最小日服飲片量相差最大的占平均日服飲片量的17.78%。有50個(gè)蜜丸品種因加蜜量不同引起的日服飲片量差在9.1%～10.0%。

圖3 《中國(guó)藥典》2020年版中蜜丸最大與最小日服飲片量之差占平均日服飲片量的百分比（179個(gè)品種）

1.4 加蜜量或制成總量固定的典型案例

《中國(guó)藥典》2020 年版收載的蜜丸中，有6 個(gè)品種固定了加蜜量或制成總量（表1）。

從表1可知，6個(gè)品種因固定了加蜜量或制成總量，每丸相當(dāng)?shù)娘嬈考叭辗嬈炕痉€(wěn)定，為規(guī)范蜜丸規(guī)格表述、保證藥品的安全有效奠定了良好基礎(chǔ)。

表1 《中國(guó)藥典》2020年版中蜜丸加蜜量或制成總量固定的品種相關(guān)信息

1.5 其他標(biāo)準(zhǔn)收載蜜丸的加蜜量情況

為了解中藥蜜丸加蜜量不固定現(xiàn)象的普遍性，筆者對(duì)《中國(guó)藥典》2020 年版以外的收載于部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)上升為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)地標(biāo)升國(guó)標(biāo)）收載的中藥蜜丸的加蜜量進(jìn)行整理。結(jié)果顯示，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，上述標(biāo)準(zhǔn)中共收載中藥蜜丸429 個(gè)（多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)收載某個(gè)蜜丸的以頒布時(shí)間最近的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)；不計(jì)入水蜜丸、濃縮蜜丸）。其中，24 個(gè)（5.6%）蜜丸的加蜜量固定，405 個(gè)（94.4%）蜜丸的加蜜量有一個(gè)范圍。收載于部頒標(biāo)準(zhǔn)的381個(gè)蜜丸中有10個(gè)（2.6%）加蜜量固定；收載于地標(biāo)升國(guó)標(biāo)的48 個(gè)蜜丸中有14 個(gè)（29.2%）加蜜量固定。從整理情況看，中藥蜜丸加蜜量不固定的現(xiàn)象較為普遍。

2 問(wèn)題

2.1 蜜丸加蜜量不固定，不利于保證藥品安全有效

蜜丸制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單。由于目前蜜丸加蜜量大多有一個(gè)范圍，使不同批次蜜丸相當(dāng)?shù)娘嬈坎煌疵咳辗玫娘嬈坎煌?。加蜜量不同不利于保證不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定，尤其是處方含有毒性中藥或生物活性較強(qiáng)中藥的蜜丸。當(dāng)蜜丸的功能主治為潤(rùn)腸通便、潤(rùn)肺止咳時(shí)，蜂蜜可能發(fā)揮一定的輔助治療作用。

從圖3 可知，同一種蜜丸，最大加蜜量的批次與最小加蜜量的批次間日服飲片量之差占平均日服飲片量的百分比最大可達(dá)17.78%。日服用飲片量差距較大，可能影響藥品的安全性、有效性。對(duì)于含冬蟲(chóng)夏草、麝香、牛黃等貴重藥材的蜜丸還會(huì)影響藥品的制造成本。

2.2 蜜丸加蜜量不固定，不利于吸收利用的穩(wěn)定

蜜丸中的蜂蜜對(duì)其所含成分的溶出行為可能具有明顯影響。張佳歡等[7]對(duì)桂枝茯苓丸的水丸及蜜丸的溶出度進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，蜜丸的溶出相對(duì)較慢，能夠持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮藥效。以竹節(jié)香附素A、阿魏酸、芍藥苷、丹參酸B、橙皮苷及總黃酮為指標(biāo)對(duì)通脈丸的蜜丸、水丸、散劑3 種不同劑型溶出行為的對(duì)比研究結(jié)果顯示，3 種劑型的溶出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，散劑溶出最快，水丸次之，蜜丸最緩[8]。銀翹解毒丸（大蜜丸）切割成小塊后的釋放研究結(jié)果顯示，該蜜丸的緩釋特征明顯，在充分切割后維持釋放2～4 h[9]。釋放速率與切割方式明顯相關(guān)，即蜜丸服用時(shí)分割得越小釋放越快。

蜜丸加蜜量對(duì)蜜丸中成分的溶出也可能有明顯影響。對(duì)六味地黃丸（蜜丸）的釋放研究顯示，蜂蜜用量對(duì)其在4種釋放介質(zhì)中馬錢(qián)苷和丹皮酚的釋放有一定影響，隨著蜂蜜用量的增加，丸劑內(nèi)部黏性增強(qiáng)，制成蜜丸后的釋放速度有所降低[10]。有研究以總黃酮為指標(biāo)比較了醒腦再造丸大蜜丸和水蜜丸的溶出度[11]，結(jié)果顯示水蜜丸的溶出明顯較大蜜丸更快，即加蜜量少的溶出快，加蜜量多的更具緩釋特征。相關(guān)研究表明，煉蜜能影響附子理中丸中制附子主要生物堿的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征，加蜜量多的大蜜丸與加蜜量少的水蜜丸比較，制附子雙酯型生物堿在體內(nèi)的達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，消除速度減慢，提示煉蜜在復(fù)方中能夠起到延緩吸收的作用[12]。小活絡(luò)丸的處方含有制川烏、制草烏、附子（制）等毒性飲片，其物質(zhì)組釋放研究結(jié)果顯示，小活絡(luò)丸（大蜜丸）具有一定的緩釋特征，但3 個(gè)廠家之間及同一廠家不同個(gè)體之間釋放度差異較大，不能排除與加蜜量不同之間的關(guān)聯(lián)[13]。附子理中丸大蜜丸的煉蜜用量為水蜜丸的2 倍。有研究分別給予大鼠附子理中丸大蜜丸和水蜜丸，于給藥后不同時(shí)間點(diǎn)取血，同時(shí)測(cè)定其中21 個(gè)活性成分的血藥濃度，結(jié)果顯示與水蜜丸比較，大蜜丸中制附子3種雙酯型生物堿、甘草4種黃酮和甘草酸，以及白術(shù)中白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ的達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，或消除緩慢。加蜜量不同其延緩藥物成分吸收的程度也不同[14]。蜜丸加蜜量不固定有可能影響含毒性飲片蜜丸的安全性。

2.3 蜜丸加蜜量不固定，不利于給藥劑量的準(zhǔn)確

制成總量固定是中藥制劑的基本要求，也是保證每日服用飲片量準(zhǔn)確的基礎(chǔ)。但是，由于蜜丸加蜜量有一個(gè)范圍，使得蜜丸的制成總量難以固定，每批蜜丸所相當(dāng)?shù)娘嬈恳灿兴煌瑥亩绊懙浇o藥劑量的準(zhǔn)確性。從圖2 可知，每100 g 藥粉加蜜量差異最高可達(dá)40 g。由于蜜丸的丸質(zhì)量規(guī)格大多固定，加蜜量差異大意味著所含飲片量差異也相應(yīng)較大，不利于保證臨床給藥劑量的準(zhǔn)確。

2.4 蜜丸加蜜量不固定，不利于規(guī)格的規(guī)范表述

蜜丸加蜜量不固定影響到蜜丸藥品規(guī)格表述的規(guī)范性。根據(jù)《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》，大多數(shù)中藥制劑均可以單位制劑相當(dāng)?shù)娘嬈勘硎鏊幤芬?guī)格[6]，但由于蜜丸加蜜量有一范圍，制成總量不固定，因而難以在藥品規(guī)格項(xiàng)下準(zhǔn)確標(biāo)示單位制劑相當(dāng)?shù)娘嬈?，使醫(yī)生、患者無(wú)法準(zhǔn)確了解每日服用蜜丸所相當(dāng)?shù)娘嬈?，不利于臨床醫(yī)生根據(jù)患者情況準(zhǔn)確把握用藥劑量。

3 討論

3.1 蜜丸加蜜量的影響因素

蜜丸中蜂蜜用量受多種因素的影響：1）藥粉性質(zhì)。一般含糖類(lèi)、膠類(lèi)（如龜板膠、鹿角膠等）等黏性較強(qiáng)的藥粉用蜜量較少；含纖維或礦物藥較多、黏性較差的藥粉用蜜量較多。此外，藥粉的粒度及含水量也與加蜜量有關(guān)。2）環(huán)境條件。夏季通常用蜜量較少，冬季用蜜量較多。南方用蜜量較少，北方用蜜量較多。此外，環(huán)境濕度也可能有一定影響。3）生產(chǎn)方式。手工和藥用蜜量較多，機(jī)械和藥用蜜量較少。4）蜂蜜質(zhì)量。蜂蜜是蜜丸主要的組成材料，其質(zhì)量直接影響蜜丸的質(zhì)量，不同地區(qū)、不同蜜源植物的蜂蜜質(zhì)量存在一定差異。5）煉蜜程度（含水量）[15]。煉蜜程度是影響蜜丸質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。按煉制程度煉蜜可分為嫩蜜、中蜜和老蜜。制備蜜丸時(shí)可根據(jù)品種的具體情況選用。嫩蜜的含水量較高、黏性較小，而老蜜的含水量較低、黏性較大。一般老蜜的用量較少，嫩蜜用量較多。

根據(jù)以上分析，蜜丸作為傳統(tǒng)中藥制劑，由于受到藥粉性質(zhì)、蜂蜜質(zhì)量、生產(chǎn)方式、煉蜜程度及溫濕度等條件的影響，往往需要通過(guò)調(diào)整煉蜜的加入量，使丸條的硬度及黏性均符合要求。尤其是早期手工生產(chǎn)階段，蜜丸的加蜜量無(wú)法固定，需要在一定范圍內(nèi)調(diào)整，以保證蜜丸在多種影響因素波動(dòng)的情況下能夠順利生產(chǎn)。

3.2 固定蜜丸加蜜量的可行性

以下從影響蜜丸加蜜量的因素入手，對(duì)蜜丸固定加蜜量的可行性進(jìn)行討論。

3.2.1藥粉性質(zhì) 對(duì)于具體蜜丸品種而言，處方中的飲片種類(lèi)及劑量固定，藥粉性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定。如不同批次藥粉質(zhì)量差異較大，可以根據(jù)《中藥均一化研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的要求[16]，以藥粉為對(duì)象進(jìn)行均一化處理，減少蜜丸中藥粉質(zhì)量的波動(dòng)。此外，可將藥粉的含水量控制在一個(gè)合理的范圍內(nèi)，設(shè)法保證藥粉質(zhì)量的穩(wěn)定。

3.2.2環(huán)境條件 1988 年我國(guó)頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）。其后，中成藥生產(chǎn)企業(yè)相繼通過(guò)GMP認(rèn)證，改善了中成藥的生產(chǎn)條件，提高了藥品質(zhì)量管理水平。目前，中藥蜜丸的生產(chǎn)環(huán)境條件均符合GMP 要求，可以有效控制溫濕度等條件，為蜜丸生產(chǎn)提供穩(wěn)定的環(huán)境，避免因季節(jié)、地區(qū)的溫濕度差異對(duì)蜜丸質(zhì)量的影響。

3.2.3生產(chǎn)方式 隨著我國(guó)制藥機(jī)械和生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展，中藥蜜丸生產(chǎn)的設(shè)備條件也得到明顯改善，自動(dòng)化、智能化生產(chǎn)設(shè)備普遍使用。與手工生產(chǎn)方式相比，蜜丸生產(chǎn)及蜜丸質(zhì)量的穩(wěn)定性均有所提高。

3.2.4蜂蜜質(zhì)量 蜂蜜是蜜丸的重要物料，可加強(qiáng)供應(yīng)商審計(jì)及質(zhì)量追溯管理，固定蜂蜜種類(lèi)、來(lái)源等，以保證蜜丸用蜂蜜質(zhì)量的穩(wěn)定。此外，由于大多數(shù)蜜源植物屬于碳-3 植物，而碳-4 植物大多不是蜜源植物，且目前多數(shù)果葡糖漿及淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物等都是通過(guò)玉米等碳-4 植物淀粉轉(zhuǎn)化而來(lái)，因此，可通過(guò)碳同位素組成鑒定、判斷蜂蜜中是否摻入果葡糖漿等。國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《蜂蜜中碳-4 植物糖含量測(cè)定方法穩(wěn)定碳同位素比率法》（GB/T 18932.1—2002）[17]的實(shí)施對(duì)遏止蜂蜜摻假摻雜行為和規(guī)范蜂產(chǎn)品市場(chǎng)發(fā)揮了積極作用。建議不定期采用該方法對(duì)蜜丸用蜂蜜進(jìn)行檢測(cè)，保證蜂蜜的真實(shí)性。

3.2.5煉蜜程度 《中國(guó)藥典》2020 年版（四部）丸劑制劑通則明確：“煉蜜按煉制程度分為嫩蜜、中蜜和老蜜，制備時(shí)可根據(jù)品種、氣候等具體情況選用”[18]。根據(jù)上述分析，蜜丸在GMP 條件下生產(chǎn)，其環(huán)境溫濕度可控，蜜丸生產(chǎn)可基本不受氣候的影響。對(duì)于特定的蜜丸品種而言，蜜丸用煉蜜的煉制程度主要視具體品種藥粉的性質(zhì)而定。雖然已上市中藥蜜丸【制法】中未規(guī)定所用煉蜜的煉制程度，但在大多蜜丸生產(chǎn)工藝研究及工藝驗(yàn)證時(shí)已確認(rèn)特定蜜丸品種所需煉蜜程度，并將其列入蜜丸的生產(chǎn)工藝規(guī)程。對(duì)于少數(shù)未確定煉蜜程度的蜜丸，可根據(jù)不同煉制程度煉蜜的塑性、黏性及含水量等的特點(diǎn)，在充分研究的基礎(chǔ)上選用適當(dāng)煉制程度的煉蜜，解決固定加蜜量后丸條過(guò)軟或過(guò)硬、成丸困難等問(wèn)題。

在煉蜜過(guò)程中，蜂蜜從嫩蜜到中蜜，其含水量變化迅速，需根據(jù)研究固定蜂蜜煉制的方法、溫度、時(shí)間等條件。并規(guī)定煉蜜的含水量范圍，或采用在線含水量檢測(cè)等方法，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，保證煉蜜程度的穩(wěn)定。有研究用近紅外光譜法對(duì)嫩蜜、中蜜、老蜜含水量進(jìn)行快速測(cè)定[19]，實(shí)現(xiàn)對(duì)煉蜜過(guò)程實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，準(zhǔn)確控制煉蜜程度，保持煉蜜質(zhì)量穩(wěn)定。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，不同規(guī)格煉蜜的含水量、相對(duì)密度和黏度的對(duì)數(shù)間具有良好的線性關(guān)系。隨著煉蜜的含水量降低，煉蜜相對(duì)密度線性增加，黏度呈指數(shù)性增加，3個(gè)參數(shù)間具有良好的相關(guān)性，可直接采用阿貝折光計(jì)法測(cè)定含水量來(lái)表征煉蜜物理性狀[20]。

3.2.6物料平衡 一般情況下，蜜丸生產(chǎn)的相關(guān)物料存在以下物料平衡：藥粉量×（100-藥粉含水量）%+煉蜜用量×（100-煉蜜含水量）%=蜜丸制成總量×（100-蜜丸含水量）%?？梢愿鶕?jù)該物料平衡關(guān)系推算出蜜丸的理論制成總量或煉蜜用量。需要注意的是，藥材、飲片、藥粉、蜜丸的含水量往往不同。為便于粉碎，有時(shí)需要對(duì)飲片進(jìn)行干燥處理，故藥粉的含水量往往低于藥材和飲片。此外，煉蜜的煉制程度（含水量）不同也會(huì)對(duì)日服飲片量造成一定影響。故需要根據(jù)品種的實(shí)際情況修正蜜丸生產(chǎn)相關(guān)物料的平衡關(guān)系。如果在規(guī)定投料飲片量的同時(shí)規(guī)定蜜丸的制成總量，生產(chǎn)中可以根據(jù)物料平衡關(guān)系反推所需加入的煉蜜量?！吨袊?guó)藥典》2020 年版（一部）凡例規(guī)定：丸劑處方中以藥粉投料的飲片，其處方劑量以凈粉量計(jì)[4]。故規(guī)定蜜丸制成總量和規(guī)格的同時(shí)也就相應(yīng)固定了加蜜量。

3.2.7生產(chǎn)實(shí)際 在中藥企業(yè)的實(shí)際生產(chǎn)中，蜜丸的生產(chǎn)工藝規(guī)程中大多已明確規(guī)定處方劑量下的加蜜量及制成總量，并將成品率納入績(jī)效考核指標(biāo)?！吨袊?guó)藥典》2020 年版、部頒標(biāo)準(zhǔn)及地標(biāo)升國(guó)標(biāo)收載的30 個(gè)蜜丸已規(guī)定藥粉與煉蜜的比例，也從生產(chǎn)實(shí)際的角度證明固定蜜丸加蜜量基本可行。

3.2.8潛在問(wèn)題 蜜丸加蜜量受到多種因素的影響[21]。固定蜜丸加蜜量后，如果上述影響蜜丸加蜜量的關(guān)鍵因素控制不好，蜜丸的生產(chǎn)可能出現(xiàn)一些潛在問(wèn)題，如和藥困難、丸條過(guò)硬或過(guò)軟、無(wú)法搓丸等。蜜量相對(duì)較多時(shí)，丸條黏性偏大、不易切斷、可塑性差，且丸粒大小不均、表面粗糙，不利于后期的滾圓、拋光操作。蜜量相對(duì)較少時(shí)，則可能使藥粉不能很好潤(rùn)濕，丸條黏性小，丸粒表面粗糙、不光滑。

綜上分析，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥蜜丸固定制成總量或加蜜量的條件已經(jīng)基本成熟，如能控制好影響蜜丸加蜜量的相關(guān)因素，固定蜜丸加蜜量是基本可行的。建議加強(qiáng)研究，明確蜜丸制備所需加蜜量及制成總量，加強(qiáng)生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量管理，保證蜜丸質(zhì)量穩(wěn)定。

4 結(jié)語(yǔ)與建議

4.1 固定蜜丸的加蜜量

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和中藥生產(chǎn)條件的改善，中藥蜜丸已基本具備固定制成總量及加蜜量的條件。固定蜜丸的加蜜量及制成總量，有利于提高不同批次中藥蜜丸質(zhì)量的穩(wěn)定，有利于保證蜜丸日服飲片量的準(zhǔn)確，有利于保證用藥的安全有效。

4.2 強(qiáng)化全過(guò)程質(zhì)量管理

建議加強(qiáng)相關(guān)研究，強(qiáng)化蜜丸生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量管理，采取措施保證影響蜜丸加蜜量諸因素的穩(wěn)定，保證固定加蜜量后蜜丸順利生產(chǎn)。1）在蜜丸生產(chǎn)中建議將藥粉含水量、粒度等作為中間體質(zhì)量控制指標(biāo)，將其控制在合理范圍內(nèi)；對(duì)于不同批次藥粉質(zhì)量差異較大的品種，可采用均一化投料的方法降低不同批次藥粉的質(zhì)量差異。2）建議控制好蜂蜜質(zhì)量及煉制程度。了解煉蜜煉制程度（含水量）與蜜丸質(zhì)量的關(guān)系，選用合適方法動(dòng)態(tài)檢測(cè)煉蜜煉制程度（含水量），保證蜂蜜煉制程度穩(wěn)定并符合具體品種的要求；建立質(zhì)量追溯系統(tǒng)保證蜂蜜質(zhì)量穩(wěn)定。3）建議根據(jù)蜜丸工藝驗(yàn)證結(jié)果，合理確定關(guān)鍵工藝方法及工藝參數(shù)范圍，建立必要的中間體質(zhì)量控制指標(biāo)，保證蜜丸制備工藝穩(wěn)定。

4.3 規(guī)范蜜丸的藥品規(guī)格表述

從新的中藥蜜丸注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)及下一版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)始，可考慮在中藥蜜丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】項(xiàng)下規(guī)定制成總量及加蜜量，同時(shí)在蜜丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【規(guī)格】項(xiàng)下標(biāo)明單位制劑蜜丸相當(dāng)?shù)娘嬈?，如蜜丸的藥品?guī)格可表述為：“每丸質(zhì)量**g（相當(dāng)于飲片**g）”。

4.4 設(shè)法保證蜂蜜質(zhì)量穩(wěn)定

目前，市場(chǎng)流通的蜂蜜中仍有一定比例的偽品和摻雜現(xiàn)象，建議加強(qiáng)管理和定期檢測(cè)，加強(qiáng)供應(yīng)商審計(jì)，不定期采用碳-4 植物糖檢查法檢查，避免使用摻雜摻假的蜂蜜。