含礦物藥外治方藥挖掘及機制研究概況△

嚴寶飛，徐晨昱，劉圣金*，陳軍，平凡，馬瑜璐，毛藝蓓，王迎，吳思澄，劉嘉

1.江蘇衛(wèi)生健康職業(yè)學(xué)院，江蘇 南京 211800；

2.南京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院/江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心/國家中醫(yī)藥管理局中藥資源循環(huán)利用重點研究室，江蘇 南京 210023

礦物類中藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下用于防治疾病和醫(yī)療保健的原礦物、礦物原料的加工品、動物或動物骨骼的化石，其應(yīng)用同植物藥、動物藥一樣，均有著十分悠久的歷史[1]。我國最早的藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》中已收載上、中、下三品礦物藥46種，隨后歷代本草皆有增補[2]。礦物藥作為中藥極具特色的組成部分具有重要的醫(yī)療價值，在中醫(yī)臨床中起到不可或缺的作用。

中醫(yī)藥外治以中醫(yī)基本理論為指導(dǎo)，通過數(shù)千年實踐和經(jīng)驗的積累，最終建立了一套獨特而有效的治療體系[3-4]。中醫(yī)藥外治的特點在于皮膚或黏膜給藥，具有給藥途徑多樣、簡便、不良反應(yīng)小、易被患者接受等優(yōu)勢，自古以來中醫(yī)藥外治以其獨特的優(yōu)勢在臨床治療實踐中取得一定的成績[3-4]。中醫(yī)藥外治療效確切，但目前上市的外用中藥制劑總體較少，院內(nèi)外用中藥制劑不能滿足臨床需求，嚴重制約了中醫(yī)外科的發(fā)展，故進一步研發(fā)外用中藥制劑具有廣闊的臨床應(yīng)用前景[5]。秦漢時期《五十二病方》即有將汞制成軟膏劑治療皮膚病的記載，礦物藥臨床外用是其重要的特色之一[3]。

《古今醫(yī)鑒》為明代醫(yī)家龔信的代表作，初刊于明代萬歷四年（1576 年），原作8 卷。龔信之子龔?fù)①t續(xù)編，刊于萬歷十七年（1589 年）。后經(jīng)明代醫(yī)家王肯堂校補改為16 卷，刊刻傳播。該書匯集上至《黃帝內(nèi)經(jīng)》，下至元明諸家之論，博采眾長、分門別類，是一部具有較高臨床價值的綜合性著作，且外治雜病是其重要特色之一[6-7]。由于古代醫(yī)學(xué)著作繁多，對含礦物藥外用制劑的挖掘難以盡其詳。鑒于此，本文基于南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)方劑大辭典數(shù)據(jù)庫中收錄的《古今醫(yī)鑒》方藥數(shù)據(jù)，梳理《古今醫(yī)鑒》中含礦物藥外治方藥，以期為含礦物藥外用制劑的研發(fā)和利用提供信息參考。同時，本文對《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020 年版（一部）及本課題組前期有關(guān)含礦物藥外用制劑相關(guān)研究基礎(chǔ)進行總結(jié)，綜合近30 年研究報道對常用礦物藥及含礦物藥制劑外治機制進行梳理，以期為礦物藥及含礦物藥外用制劑的深入研究與應(yīng)用提供參考。

1 《古今醫(yī)鑒》含礦物藥外治方藥

《古今醫(yī)鑒》含礦物藥外治方藥見表1。由表1可知，《古今醫(yī)鑒》含礦物藥外治方藥可用于治療內(nèi)科、外科、兒科、婦科、男科、五官科、感染科和皮膚科諸多疾病，其中外科和五官科含礦物藥外治方藥最多，疾病范疇最廣；內(nèi)科方藥中雄黃出現(xiàn)頻次較高；外科雄黃、輕粉、枯礬、白礬、黃丹和水銀出現(xiàn)頻次最高；兒科雄黃、硇砂、輕粉和黃丹出現(xiàn)頻次較高；婦科白礬和黃丹出現(xiàn)頻次較高；五官科枯礬、雄黃、黃丹和白礬出現(xiàn)頻次較高。方藥外治用法主要為吸、點、搽/涂/擦/抹、敷、掃、貼、吹、熏、針刺給藥、摻、握手心、洗、塞、焚等。

表1 《古今醫(yī)鑒》記載的臨床科室含礦物藥外治方藥

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

2 常用礦物藥及含礦物藥制劑外治機制

《中國藥典》2020 年版（一部）藥材及飲片項下收載礦物藥單列品種25 種[8]（表2），收載含礦物藥外用制劑37 種。這些制劑所含礦物藥未被《中國藥典》2020 年版（一部）藥材及飲片目錄收載有硇砂、紅丹、云母石、龍骨和白石脂等，見表3。基于本課題組前期研究，《中國藥典》2020 年版以外中醫(yī)臨床常用含礦物藥外用制劑有11 種[9]，這些制劑所含未被《中國藥典》2020 年版（一部）收載的礦物藥有陽起石、堿花、鉛粉、硇砂、黃丹和龍骨等，見表4。

表2 《中國藥典》2020年版收載礦物藥

表3 《中國藥典》2020年版收載含礦物藥外用制劑

表4 《中國藥典》2020年版以外中醫(yī)臨床常用含礦物藥外用制劑

2.1 常用礦物藥外治機制

2.1.1止血有研究報道，赤石脂能夠縮短凝血時間，對抗血小板血栓形成，代赭石能夠影響外源性凝血系統(tǒng)而起到止血作用[10]。白礬能夠通過促進局部小血管收縮和血液凝固而發(fā)揮止血作用[11]。

2.1.2抗菌傷口的細菌、真菌感染是比較常見的外傷的繼發(fā)表現(xiàn)。陸繼梅等[12]通過體外抑菌實驗表明，紅粉、輕粉具有對大腸埃希氏菌、金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的抑制作用，具有抗菌譜廣和抗菌能力強的特點。李妍[13]發(fā)現(xiàn)，煅石膏在體外對大腸埃希氏菌和金黃色葡萄球菌具有抑制作用。烏恩等[14]證實，白礬及枯礬對大腸埃希氏菌、痢疾桿菌、白色葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、變形桿菌、炭疽桿菌、甲副傷寒沙門氏菌、傷寒桿菌具有明顯的抑制作用。通過體外抑菌實驗發(fā)現(xiàn)，白礬對口腔中多種需氧菌和厭氧菌均具有較好的抑制作用[15]，爐甘石對大腸埃希氏菌、產(chǎn)氣桿菌、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌具有較好的抑菌作用[16]，雄黃對白色念珠菌和綠膿桿菌有明顯抑制作用[17-18]，自然銅對石膏樣毛癬菌、土曲霉菌等病原性真菌均具有不同程度的抑制作用[19]。

2.1.3抗炎炎癥反應(yīng)是一種在機體各組織和各器官常見的病理過程。Ye 等[20]通過脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠巨噬細胞RAW264.7 炎癥模型發(fā)現(xiàn)，石膏能夠通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路調(diào)節(jié)LPS 誘導(dǎo)的RAW264.7 細胞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）活力，抑制一氧化氮（NO）的分泌，從而實現(xiàn)抗炎作用。李心亮等[21]通過大鼠急性軟組織損傷模型發(fā)現(xiàn)，煅石膏可能通過抑制白細胞介素-1（ⅠL-1）、ⅠL-6 等炎性因子水平和前列腺素E2（PGE2）的生成顯著改善急性軟組織損傷癥狀并促進軟組織的修復(fù)與再生。陳國勝等[22]證實，芒硝外敷聯(lián)合大黃承氣湯能夠降低重癥急性胰腺炎患者ⅠL-6、ⅠL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，從而減輕其炎癥反應(yīng)。Lu等[23]通過家兔耳留置針致靜脈炎模型發(fā)現(xiàn)，芒硝外用可降低炎性細胞浸潤和ⅠL-1、ⅠL-6、TNF-α表達水平，減少血管壁纖維組織增生，從而實現(xiàn)抗炎作用。

2.1.4促進皮膚損傷修復(fù)及血管生成徐韜等[24]通過大鼠外傷模型發(fā)現(xiàn)，生石膏、煅石膏可通過促進創(chuàng)面真皮層、表皮層和角質(zhì)層生成，發(fā)揮創(chuàng)傷愈合的作用。有研究報道，枯礬能與皮膚組織蛋白形成沉淀而減少創(chuàng)面滲出物，最終促進皮膚瘡面愈合[25]。劉飛[26]通過制備大鼠皮膚創(chuàng)傷模型證明，芒硝外用促進創(chuàng)面愈合機制為促進血管生成、減輕創(chuàng)面組織巨噬細胞浸潤、促進血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）表達。劉莎[27]通過大鼠皮膚機械性損傷模型證實，芒硝外用可促進VEGF、TGF-β1 表達，傷口肉芽的增長和血管生成，從而誘導(dǎo)受損皮膚再生。周靈君等[28]通過大鼠小面積全層皮膚缺損創(chuàng)面模型證實，爐甘石可促進纖維細胞增生，促進血液流動，加快肉芽組織增生，從而加速創(chuàng)口愈合。

2.1.5促進骨折愈合有研究證實，自然銅生品及煅淬品可通過調(diào)控TGF-β1/Smad信號通路促進TGF-β1、p-Smad2/3、Smad4 蛋白表達和堿性磷酸酶（ALP）、Ⅰ膠原蛋白（Col-Ⅰ）、骨鈣素（OC）基因表達，促進乳鼠頭蓋骨成骨細胞鈣化，這可能是自然銅促進骨折愈合的潛在作用機制[29-30]。毛碧峰[31]通過復(fù)制骨折家兔模型發(fā)現(xiàn)自然銅經(jīng)皮給藥能夠促進骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP-2）合成和血清鈣、磷、ALP含量增加，加速兔肢體骨折愈合。

2.1.6其他作用陳國勝等[22]闡明，芒硝外敷聯(lián)合大黃承氣湯能夠降低重癥急性胰腺炎患者二胺氧化酶、D-乳酸水平，從而改善其腸黏膜功能。周靈君等[28]通過大鼠小面積全層皮膚缺損創(chuàng)面模型表明，爐甘石可激活中性粒細胞，并增加巨噬細胞和淋巴細胞數(shù)量，從而增強創(chuàng)面的免疫功能。劉少杰等[32]通過大鼠胃腸手術(shù)后外用芒硝模型發(fā)現(xiàn)，芒硝外用能夠明顯促進胃腸推進、胃液分泌和胃腸神經(jīng)叢中P 物質(zhì)的分布，進而促進腹部手術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)。魏榮銳等[33]通過大鼠外傷性血瘀模型證明，外用芒硝水溶液可通過全血黏度、紅細胞聚集指數(shù)和改善血液循環(huán)最終發(fā)揮消腫的作用。王丹等[34]發(fā)現(xiàn)，納米雄黃在預(yù)防、治療和直接滅活給藥方式下均具有良好的抗Ⅱ型單純皰疹病毒作用，其中預(yù)防給藥的效果最好。

2.2 常用含礦物藥制劑外治機制

2.2.1抗菌劉春梅等[35]通過體外抑菌實驗發(fā)現(xiàn)，冰黃膚樂軟膏對金黃色葡萄球菌、白色念珠菌和綠膿桿菌有顯著抑制作用。蘇玉石[36]發(fā)現(xiàn)，桂林西瓜霜對金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌均有抑制作用，但對金黃色葡萄球菌抑制效果更好。馬源源等[37]通過體外抑菌實驗證明，龍珠軟膏對耐甲氧西林和耐青霉素的金黃色葡萄球菌均具有抑制作用。張朝暉等[38]證實，紅升丹對糖尿病足患者傷口分泌物金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌和克雷伯氏菌均具有較好的抑制作用，從而從抑菌角度促進糖尿病足傷口愈合。

2.2.2抗炎吳凱等[39]通過口腔潰瘍大鼠發(fā)現(xiàn)口腔潰瘍散可通過調(diào)控金屬基質(zhì)蛋白酶2（MMP-2）、MMP-9 蛋白表達，進而抑制炎性介質(zhì)γ-干擾素（ⅠFN-γ）、ⅠL-6 的釋放，最終發(fā)揮治療口腔潰瘍的作用。姜義武等[40]通過直腸黏膜急性損傷大鼠模型證實，馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏可降低大鼠MMP-9、ⅠL-8 的表達，從而緩解直腸黏膜急性炎性損傷及加快損傷愈合。王善超等[41]通過痔瘡小鼠模型證實，馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏可明顯抑制外周血炎性因子ⅠL-6、ⅠL-1β、TNF-α和NO水平，從而抑制機體炎癥水平，進而對痔瘡產(chǎn)生治療作用。王振國等[42]通過口腔潰瘍大鼠模型發(fā)現(xiàn)，冰硼散能有效降低大鼠血清中TNF-α、ⅠL-2、ⅠL-10 水平，縮小潰瘍面積，從而治療口腔潰瘍。宋鳳媛等[43]通過制備宮頸炎大鼠模型發(fā)現(xiàn)，治糜康栓可顯著抑制血清及宮頸組織炎性因子ⅠL-1β、TNF-α和表皮生長因子受體（EGFR）水平，進而治療宮頸炎。鄭蕾等[44]通過制備口腔潰瘍大鼠模型證明，桂林西瓜霜可能通過調(diào)控基因功能磷脂酶和張力蛋白同源物（PTEN）/蛋白激酶B（Akt）/糖原合成酶激酶3β（GSK3β）信號通路降低血清ⅠL-1β、ⅠL-6、TNF-α水平，從而促進大鼠口腔潰瘍創(chuàng)面愈合。程亮亮[45]發(fā)現(xiàn)，消糜膏能顯著抑制宮頸炎患者宮頸局部炎癥因子ⅠL-1β、TNF-α表達，促進EGF表達，進而實現(xiàn)對宮頸炎的治療。石菊等[46]通過制備陰道炎大鼠模型發(fā)現(xiàn)，消糜栓能顯著降低大鼠血清ⅠL-2、TNF-α水平，從而治療非特異性陰道炎。袁乃榮等[47]發(fā)現(xiàn)，定喘膏穴位貼敷可顯著降低哮喘患者血清ⅠL-6 水平，提示定喘膏可通過抑制機體炎癥反應(yīng)發(fā)揮作用。董小鵬等[48]利用生物信息學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，生肌玉紅膏可能通過調(diào)控ⅠL-6、MMP-9 和ⅠL-8等靶標對燒傷創(chuàng)面產(chǎn)生作用。此外，董小鵬等[49]通過動物實驗證實，生肌玉紅膏可顯著降低小鼠炎癥組織中PGE2水平，從而獲得抗炎的藥理作用。徐又先[50]通過復(fù)制宮頸炎大鼠模型發(fā)現(xiàn)，二黃散可降低大鼠宮頸組織血小板凝集因子、PGE2水平，從減輕炎癥損傷治療宮頸炎。姚冬梅[51]通過復(fù)制宮頸炎大鼠模型發(fā)現(xiàn)，二黃散可使大鼠宮頸組織中促炎因子TNF-α表達下降，抗炎因子ⅠL-10表達升高，從而發(fā)揮對宮頸炎的治療作用。劉維亞[52]發(fā)現(xiàn)，二黃散可明顯降低患者慢性宮頸炎血清中ⅠL-6、TNF-α、高敏C反應(yīng)蛋白水平，提示二黃散可通過抑制炎性因子水平，治療慢性宮頸炎。何秀娟等[53]通過LPS 誘導(dǎo)人單核細胞白血病細胞（THP-1）體外炎癥模型證實，朱紅膏可降低ⅠL-1β、ⅠL-8 和巨噬細胞趨化蛋白1（MCP-1）的表達，抑制炎癥反應(yīng)，從而促進慢性創(chuàng)面的愈合。蔡桂程等[54]發(fā)現(xiàn)，連霉紗聯(lián)合龍珠軟膏明顯提升Ⅲ、Ⅳ期慢性傷口患者VEGF水平，降低內(nèi)皮素（ET）、ⅠL-6、TNF-α水平，并促進傷口愈合。姚昶等[55]通過復(fù)制機械創(chuàng)面小鼠模型發(fā)現(xiàn)，紅升丹可調(diào)節(jié)小鼠肉芽組織中炎癥因子ⅠL-2R、ⅠL-6、TNF水平，發(fā)揮祛腐功效，促進創(chuàng)面愈合。

2.2.3抗氧化姜義武等[40]證實，馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏可降低大鼠氧化應(yīng)激指標iNOS 及缺氧誘導(dǎo)因子-1（HⅠF-1）的表達，從而緩解直腸黏膜急性損傷。王太芬等[56]發(fā)現(xiàn)，相較單獨使用安普貼，馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏外敷聯(lián)合安普貼治療可調(diào)控氧化應(yīng)激指標NO和ET-1 水平，從而改善壓瘡患者缺血再灌注損傷，最終促進壓瘡修復(fù)。董小鵬等[57]證實，生肌玉紅膏顯著下調(diào)深Ⅱ度燒傷大鼠創(chuàng)面組織中氧化指標過氧化氫、活性氧、丙二醛（MDA）水平，顯著上調(diào)抗氧化指標谷胱甘肽、過氧化氫酶水平，促進創(chuàng)面愈合。劉佳蒞等[58]發(fā)現(xiàn)，生肌玉紅膏聯(lián)合封閉負壓引流術(shù)可提升糖尿病足患者氧化應(yīng)激指標超氧化物歧化酶水平，抑制氧化應(yīng)激指標內(nèi)皮抑素（ES）、MDA、晚期氧化蛋白產(chǎn)物水平，發(fā)揮抗氧化作用，促進潰瘍創(chuàng)面的治療。

2.2.4促進皮膚損傷修復(fù)及血管生成李青等[59]發(fā)現(xiàn)，馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏可有效調(diào)控肛周膿腫患者術(shù)后創(chuàng)面TGF-β1、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、Col-Ⅰ表達水平，促進創(chuàng)面的膠原蛋白合成及成纖維細胞分化，從而加速創(chuàng)面愈合。姜義武等[40]證實，馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏可降低大鼠VEGF 和增殖細胞核抗原（PCNA）的表達，從而加快損傷愈合。倪琦等[60]復(fù)制小鼠皮膚創(chuàng)傷模型發(fā)現(xiàn)，桂林西瓜霜能增強小鼠皮膚創(chuàng)面組織VEGF 水平，進而促進皮膚創(chuàng)面微血管再生，最終促進皮膚創(chuàng)面修復(fù)。劉愛軍等[61]通過制備觸須創(chuàng)面小鼠模型證明，七厘散含藥血清能明顯促進成纖維細胞的增殖，最終促進小鼠皮膚創(chuàng)面的修復(fù)進程。除此之外，劉愛軍等[62]發(fā)現(xiàn)，5%七厘散含藥血清可顯著促進乳鼠毛囊成纖維細胞增殖，毛囊真皮成纖維細胞可分泌多種膠原及細胞因子，參與皮膚創(chuàng)面修復(fù)過程，進一步提示促進成纖維細胞增殖可能為七厘散促進皮膚創(chuàng)面修復(fù)的潛在分子機制。谷佰健[63]通過制備皮膚潰瘍大鼠模型發(fā)現(xiàn)，生肌玉紅膏可促進創(chuàng)面微血管新生及成纖維細胞增殖，進而發(fā)揮治療作用。董小鵬等[64]制備了深Ⅱ度燒傷大鼠模型，發(fā)現(xiàn)生肌玉紅膏明顯促進大鼠創(chuàng)面纖維細胞增生和膠原纖維分泌，進而促進創(chuàng)面愈合。趙春霖等[65]發(fā)現(xiàn)，生肌玉紅膏可能通過促進深Ⅱ度燒傷大鼠創(chuàng)面組織中Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達而發(fā)揮促進創(chuàng)面愈合的作用。此外，于博等[66]證明，生肌玉紅膏可通過促進Ⅱ度燒傷大鼠創(chuàng)面微血管新生，發(fā)揮促進創(chuàng)面愈合的作用。脂肪干細胞對于機體損傷修復(fù)具有重要意義。唐甜等[67]發(fā)現(xiàn)，生肌玉紅膏提取液可調(diào)控絲裂素活化蛋白激酶（MAPK）/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號通路，促進脂肪干細胞蛋白表達，進而促進其增殖和遷移，同時生肌玉紅膏提取液可刺激脂肪干細胞VEGF 水平，進一步促進血管新生，最終促進皮下組織缺損修復(fù)。同時，馮澤宇等[68]證實，生肌玉紅膏提取液可通過提升抗凋亡蛋白B 淋巴細胞瘤2（Bcl-2）與促凋亡蛋白B 細胞淋巴瘤2 相關(guān)X 蛋白（Bax）的比值及促進VEGF 表達，從而促進脂肪干細胞增殖，進而發(fā)揮潛在的組織修復(fù)功能。此外，朱智媛[69]發(fā)現(xiàn)，生肌玉紅膏提取液與膠原蛋白組合可能通過調(diào)控Akt/ERK 途徑促進脂肪干細胞VEGF釋放，從而促進血管新生，進而加速慢性創(chuàng)面愈合。陳平等[70]通過制備背部創(chuàng)傷大鼠模型證實，生肌玉紅膏顯著增加大鼠創(chuàng)面肉芽組織bFGF、膠原主要成分羥脯氨酸含量，從而加快創(chuàng)面愈合。高衛(wèi)衛(wèi)[71]通過制備體表潰瘍大鼠模型發(fā)現(xiàn)，生肌玉紅膏及生肌玉紅膏膠原海綿明顯提升大鼠創(chuàng)面bFGF、羥脯氨酸、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原水平，促進創(chuàng)面愈合。陳德軒[72]通過制備后肢缺血大鼠模型發(fā)現(xiàn)，生肌玉紅膏膠原制劑可促進大鼠后肢創(chuàng)傷組織中HⅠF-1α和VEGF 的mRNA 表達，從而發(fā)揮促進缺血組織中血管新生的作用。徐又先[50]同時發(fā)現(xiàn)，二黃散可促進大鼠宮頸組織EGF 和血小板源生長因子（PDGF）mRNA 轉(zhuǎn)錄，并上調(diào)EGFR 表達，從促進修復(fù)，治療宮頸炎。王樂平等[73]通過復(fù)制慢性皮膚潰瘍大鼠模型發(fā)現(xiàn)，朱紅膏可劑量依賴地提高大鼠創(chuàng)面肉芽組織中總蛋白及羥脯氨酸含量，從而促進創(chuàng)面愈合。林燕等[74]發(fā)現(xiàn)，朱紅膏對MMPs 蛋白活性具有雙向調(diào)節(jié)作用，低劑量促進MMPs 蛋白表達，而高劑量則抑制MMPs 表達，但在朱紅膏治療創(chuàng)面實踐中，其劑量往往為高劑量，故抑制MMPs 表達可能是朱紅膏治療慢性皮膚潰瘍的潛在機制。鄧向陽等[75]發(fā)現(xiàn)，龍珠軟膏可通過提升尖銳濕疣激光術(shù)后患者尿液中bFGF水平，從而促進患者術(shù)后創(chuàng)面的愈合。

2.2.5抗瘢痕形成楊澔俠等[76]通過制備皮膚缺損大鼠模型發(fā)現(xiàn)，生肌玉紅膏及生肌玉紅膏膠原海綿可通過良性調(diào)節(jié)大鼠創(chuàng)面肉芽組織中Ⅰ/Ⅲ型膠原比例及TGF-β1水平，從而減輕創(chuàng)面瘢痕形成。孫桂芳等[77]證明，生肌玉紅膏可通過調(diào)控TGF-β1/Smads 信號通路抑制人增生性瘢痕成纖維細胞α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）及Ⅰ、Ⅲ型膠原的mRNA 和蛋白表達，進而對增生性瘢痕具有潛在的治療作用。

2.2.6促進骨折愈合宋寒冰等[78]發(fā)現(xiàn)，七厘散可通過調(diào)控Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）、OC、β-catenin、Wnt4a、Wnt7 的表達，促進骨髓間質(zhì)干細胞的增殖及成骨分化，進而治療骨質(zhì)疏松和骨折等。謝興文等[79]發(fā)現(xiàn)，七厘散含藥血清可顯著提升骨髓間充質(zhì)干細胞的ALP 活性、血清骨鈣素、Ⅰ型膠原、鈣鹽沉積量和鈣化結(jié)節(jié)數(shù)水平，促進其增殖及成骨性分化，提示七厘散具有潛在的治療骨質(zhì)疏松和骨折的作用。黃有榮等[80]通過制備橈骨骨折家兔模型證實，白脈軟膏顯著提升家兔骨痂處BMP-2 及bFGF 水平，從而加速骨傷愈合進程。

2.2.7免疫調(diào)節(jié)張文東等[81]采用復(fù)方珍珠散干預(yù)免疫低下小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方珍珠散可增強其巨噬細胞的吞噬功能，并促進血清溶血素生成及脾臟T淋巴細胞的增殖，進而提升小鼠的免疫功能。凌家艷等[82]發(fā)現(xiàn)，定喘膏外敷可明顯改善哮喘患者T 淋巴細胞的異?；罨?，證實定喘膏可通過調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮治療哮喘的作用。趙春霖等[83]通過制備深Ⅱ度燒傷小鼠模型發(fā)現(xiàn)，生肌玉紅膏可提高小鼠胸腺指數(shù)、促進血清溶血素產(chǎn)生并提高單核巨噬細胞吞噬能力，增強非特異性免疫、細胞免疫和體液免疫，最終促進創(chuàng)面愈合。徐又先等[84]證實，二黃散可通過增強轉(zhuǎn)錄因子T-bet、ⅠFN-γ表達，并促使輔助性T 細胞（Th）細胞亞群Th2/Th1 平衡向Th1 偏移，從而調(diào)節(jié)患者免疫，對人乳頭瘤病毒和宮頸病變產(chǎn)生治療作用。

2.2.8其他作用董倩倩等[85]發(fā)現(xiàn)，馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏治療能有效提升患者血清β-內(nèi)啡肽水平，獲得較好的鎮(zhèn)痛效果。郭文華等[86]通過復(fù)制局灶性腦缺血大鼠模型發(fā)現(xiàn)，白脈軟膏可能通過調(diào)控腦組織p38MAPK 和生長相關(guān)蛋白43（GAP-43）表達，參與損傷后神經(jīng)元的再生和修復(fù)。

3 總結(jié)與討論

《古今醫(yī)鑒》中含礦物藥外治方藥豐富，這些藥方可用于臨床各科諸多疾病的治療，可為含礦物藥外用制劑的研發(fā)提供參考。在《古今醫(yī)鑒》含礦物藥外治方藥中黃丹、水銀和硇砂出現(xiàn)頻次較高，但這些傳統(tǒng)礦物藥尚未被《中國藥典》2020 年版（一部）收載，故應(yīng)加大研究力度以充分揭示這些藥物的外治機制。現(xiàn)代外用制劑常規(guī)用法為外敷、涂、貼、擦、洗等[87]，但《古今醫(yī)鑒》中含礦物藥外治方藥用法還有握手心、針刺給藥等特色方法，這些用法的科學(xué)內(nèi)涵亟待闡明，更好地為現(xiàn)代外用制劑用法的創(chuàng)新提供參考。

目前，常用礦物藥外治機制主要為止血、抗菌、抗炎、促進皮膚損傷修復(fù)和血管生成、促進骨折愈合等。常用含礦物藥制劑外治機制主要為抗菌、抗炎、抗氧化、促進組織增生和血管生成、抗瘢痕形成、促進骨折愈合、免疫調(diào)節(jié)等。兩者外治機制均具有多靶點、多途徑的整體調(diào)節(jié)特點，但仍存在諸多不足：1）關(guān)于礦物藥主要成分與其外治機制間的相關(guān)性，以及礦物藥主要成分、礦物藥與其制劑外治機制的相關(guān)性尚無報道；2）礦物藥及其制劑研究不平衡，如大青鹽、花蕊石、滑石、硫黃等礦物藥，梅花點舌丸、牛黃消炎片、障翳散等含礦物藥制劑外治機制研究鮮有報道；3）礦物藥及含礦物藥制劑外治機制整體研究水平較低，多關(guān)注部分細胞因子水平和相關(guān)蛋白表達，對于調(diào)控這些因子和蛋白的信號通路等機制研究卻較少；4）礦物藥及含礦物藥制劑外治機制研究多集中于皮膚創(chuàng)傷、潰瘍及骨折等部分疾病，尚缺少對于其他疾病的治療機制研究。因此，礦物藥及含礦物藥制劑外治機制研究的深度及廣度需進一步加強。

中藥具有毒效二重性，即中藥的毒性成分可能是其發(fā)揮功效的藥效成分，故使用毒性藥材是中醫(yī)藥外治用藥的重要特點之一[88]?！豆沤襻t(yī)鑒》與目前常用礦物藥及含礦物藥外用制劑中均為含有重金屬及有害元素的毒性礦物藥，如朱砂、輕粉、紅粉、朱紅膏和五五丹等。賀蓉等[89]通過皮膚破損大鼠模型發(fā)現(xiàn)，外涂含汞礦物藥紅丹（34.6、17.3 mg·kg-1）可導(dǎo)致大鼠創(chuàng)口表皮層細胞增生、真皮網(wǎng)織層及其深部血管充血、炎性細胞浸潤等皮膚局部損傷和腎小管上皮細胞腫脹、腎間質(zhì)出血等腎臟早期損傷癥狀。林含等[90]證實，長期大劑量使用外用含汞制劑朱紅膏（臨床用量10 倍以上）可導(dǎo)致皮膚破損模型大鼠體內(nèi)汞積累，從而導(dǎo)致腎臟系數(shù)等明顯升高，進而造成腎損傷，但該損傷在停藥后可恢復(fù)。李永剛等[91]復(fù)制皮膚破損大鼠模型證明，含汞制劑五五丹（臨床用量10 倍以上）可通過調(diào)控線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)大鼠腎細胞凋亡，從而引起腎毒性，停藥后該毒性具有可逆性。

礦物藥及含礦物藥外用制劑具有豐富的臨床用藥經(jīng)驗，具體應(yīng)用時結(jié)合實際損傷狀況、病情發(fā)展程度及個體差異，靈活合理制定用藥方案。除了臨床用藥經(jīng)驗，尚需利用現(xiàn)代技術(shù)手段，治療期間還應(yīng)密切監(jiān)測給藥過程中對肝腎功能、血生化指標及相關(guān)損傷指標等的影響，以保證其用藥安全。含礦物藥外用制劑已逐漸引起關(guān)注，其質(zhì)量控制標準及藥理毒理作用等現(xiàn)代研究對保證該類制劑安全用藥至關(guān)重要。