總膽紅素及其與直接膽紅素的比值對廣泛期小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的預(yù)測價值

蔡學(xué)勤 徐明靜 馬 歡 蘆東徽

1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇一醫(yī)院腫瘤四科，安徽合肥 230000；2.安徽省肥東縣人民醫(yī)院腫瘤科，安徽肥東 230000

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占所有肺癌的15%[1]。根據(jù)美國退伍軍人肺癌協(xié)會分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床上將其分為局限期和廣泛期SCLC（extensive small cell lung cancer，ES-SCLC），其中ES-SCLC 約占新患者的65%[2]。ES-SCLC 患者的預(yù)后很差，接受標(biāo)準(zhǔn)一線化療患者的中位總生存期只有10～12 個月[3]。目前仍需篩選一些易于獲得的生物標(biāo)志物，以便在臨床資料稀少的情況下，更好地預(yù)測ES-SCLC 患者的預(yù)后情況。近年來，研究指出循環(huán)中總膽紅素降低是SCLC 患者發(fā)生疾病進(jìn)展的危險因素[4-5]，也有研究指出直接膽紅素升高是非SCLC 預(yù)后的危險因素[6]。本研究收集了83 例ES-SCLC 患者的資料，分析總膽紅素與直接膽紅素及二者的比值與ES-SCLC 患者預(yù)后的關(guān)系，為患者預(yù)后的評價提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇一醫(yī)院2018 年1 月至2020 年7 月接受治療的小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲；②經(jīng)組織學(xué)病理確診為小細(xì)胞肺癌；③相關(guān)的臨床資料完善；④符合美國退伍軍人肺癌協(xié)會中廣泛期肺癌標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②服用過調(diào)節(jié)血脂的藥物；③隨訪數(shù)據(jù)不全；④局限期小細(xì)胞肺癌；⑤腫瘤伴肝膽轉(zhuǎn)移。

1.2 臨床資料收集

收集患者入院時的臨床資料，包括一般人口學(xué)特征、行為生活方式及實(shí)驗(yàn)室檢測資料?；颊呷朐汉笥谥委熐安杉崭雇庵苎獦?biāo)本用于膽紅素和血脂檢測，均以酶學(xué)方法由全自動生化分析儀（7600-020 型，日立診斷產(chǎn)品有限公司）檢測。

1.3 隨訪

患者通過電話、住院、門診進(jìn)行隨訪，治療結(jié)束后隨訪間隔為2 個月1 次。每次隨訪均進(jìn)行影像學(xué)檢查以評估患者生存與腫瘤復(fù)發(fā)情況。統(tǒng)一隨訪時間至2020 年12 月。

1.4 觀察指標(biāo)

無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）定義為研究對象接受治療開始，到觀察到疾病進(jìn)展或發(fā)生任何原因?qū)е碌乃劳鲋g的時間；總生存時間（overall survival，OS）定義為自從病理診斷到任何原因引起死亡或截止到最后一次隨訪的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。繪制受試者工作曲線（receiver operating curve，ROC），確定膽紅素預(yù)測ES-SCLC 患者生存預(yù)后的截斷值。采用Kaplan-Meier，并用log-rank 檢驗(yàn)生存曲線差異；采用Cox 回歸風(fēng)險模型進(jìn)行疾病預(yù)后的多因素分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

83 例患者年齡36～83 歲，平均（64.64±10.36）歲；男58 例（69.9%）；吸煙66 例（79.5%）；治療方式：單純化療58 例（69.9%），化療+放療25 例（30.1%）；體重指數(shù)（body mass index，BMI）（23.85±3.60）kg/m2；總膽紅素（13.94±3.70）μmol/L、直接膽紅素（4.78±1.44）μmol/L、總膽紅素/直接膽紅素（3.17±1.22）。本研究隨訪時間4～23 個月，中位隨訪時間為9 個月。

2.2 膽紅素對ES-SCLC 患者預(yù)后預(yù)測的最佳截斷值

繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，總膽紅素和總膽紅素/直接膽紅素對ES-SCLC 患者生存預(yù)后具有預(yù)測價值（P ＜0.05）。見表1。

表1 總膽紅素及其與直接膽紅素比值對ES-SCLC 患者生存預(yù)后的預(yù)測價值

2.3 不同膽紅素水平ES-SCLC 患者生存曲線

根據(jù)ROC 曲線確定的總膽紅素截斷點(diǎn)將人群分為高總膽紅素組（＞12.3 μmol/L）和低總膽紅素組（≤12.3 μmol/L）。高總膽紅素組患者中位PFS 和中位OS 高于低總膽紅素組（中位PFS：8.0 個月vs.5.3 個月；中位OS：12.0 個月vs.8.5 個月；P ＜0.023）。根據(jù)總膽紅素/直接膽紅素截斷點(diǎn)將人群分為高比值組（＞2.8）和低比值組（≤2.8）。高比值組患者中位PFS和中位OS 高于低比值組（中位PFS：8.7 個月vs.5.3個月；中位OS：12.1 個月vs.8.0 個月；P ＜0.023）。見圖1。

2.4 ES-SCLC 患者生存預(yù)后的單因素Cox 回歸分析

年齡、總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、BMI、直接膽紅素為連續(xù)性變量，性別（1=女、2=男），吸煙（1=是、2=否），飲酒（1=是、2=否），治療方案（1=化療加放療、2=單純化療），總膽紅素（1=≤12.3 μmol/L、2=＞12.3 μmol/L），總膽紅素/直接膽紅素（1=≤2.8、2=＞2.8）為分類變量。結(jié)果顯示，年齡、高密度脂蛋白膽固醇、吸煙、BMI、總膽紅素和總膽紅素/直接膽紅素與ES-SCLC 患者生存預(yù)后有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 ES-SCLC 患者生存預(yù)后的單因素Cox 回歸分析

2.5 ES-SCLC 患者生存預(yù)后的多因素Cox 回歸分析

將單因素Cox 回歸分析P ＜0.10 的變量納入多因素分析。結(jié)果顯示，高密度脂蛋白膽固醇、高組總膽紅素、高組總膽紅素/直接膽紅素是ES-SCLC 患者生存預(yù)后的保護(hù)因素（P <0.05），吸煙是患者生存預(yù)后的危險因素（P <0.05）。見表3。

表3 ES-SCLC 患者生存預(yù)后的多因素Cox 回歸分析

3 討論

結(jié)果顯示，血清總膽紅素及總膽紅素/直接膽紅素水平降低與ES-SCLC 患者生存期下降的相關(guān)性，提示血清膽紅素水平降低反映了ES-SCLC患者的預(yù)后不良，Cox 回歸分析顯示總膽紅素及總膽紅素/直接膽紅素是ES-SCLC 患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

有多項證據(jù)顯示，膽紅素水平降低與肺癌風(fēng)險增加有關(guān)[7-8]。提示，血清膽紅素水平是肺癌發(fā)生的重要影響因素，并對肺癌患者病情有著重要影響[9]。因此，近年來關(guān)于膽紅素與癌癥預(yù)后的關(guān)系成為了研究的熱點(diǎn)[10-13]。

有研究提示，膽紅素升高的癌癥患者的OS 長于正常膽紅素患者[14]。Li 等[15]發(fā)現(xiàn)，膽紅素水平增加與治療性切除的非SCLC 患者OS 改善相關(guān)，間接膽紅素是其預(yù)后的獨(dú)立影響因素。而于溪等[16]發(fā)現(xiàn)血清膽紅素增加與EC-SCLC 患者PFS 和OS 改善相關(guān)。本研究綜合研究了總膽紅素、直接膽紅素及其比值與ECSCLC 患者PFS 和OS 的關(guān)系，以膽紅素12.3 μmol/L為截斷值進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)高膽紅素組EC-SCLC 患者中位PFS 和中位OS 明顯高于低膽紅素組，這個結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。提示膽紅素水平對EC-SCLC的發(fā)展有關(guān)，對其預(yù)后具有一定的預(yù)測價值。Song 等[17]研究顯示，直接膽紅素水平升高與肺癌OS 延長相關(guān)，而在Zhang 等[6]研究中直接膽紅素被認(rèn)為是肺癌患者預(yù)后的危險因素，有可能與膽紅素在體內(nèi)和體外誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞死亡有關(guān)[18]。本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)直接膽紅素與ES-SCLC 患者PFS 和OS 有關(guān)。出現(xiàn)這種差異可能是由于納入研究的人群特性不同。不過，進(jìn)一步分析結(jié)果顯示具有較低的總膽紅素/直接膽紅素個體可能具有較高的癌癥風(fēng)險。

血清膽紅素水平降低與腫瘤患者生存率關(guān)系的確切機(jī)制還未得到充分的解釋。然而，研究人員已經(jīng)提出了一些關(guān)于膽紅素抗腫瘤活性的潛在解釋[19]。肺癌的發(fā)生與機(jī)體的抗氧化密切相關(guān)，而膽紅素被認(rèn)為是參與此過程的重要因素[20]。膽紅素是血紅素分解代謝的最終分解產(chǎn)物，由于其具有抗氧化、抗炎和抗增殖特性的作用，因此被認(rèn)為是一種抗癌因子[21-22]。而膽紅素生成的關(guān)鍵酶也被認(rèn)為是抗腫瘤的新靶點(diǎn)[23-25]。動物研究顯示，膽紅素可通過抑制吸煙誘導(dǎo)的肺氣腫大鼠模型的炎癥細(xì)胞募集和促炎細(xì)胞因子分泌，增加抗炎細(xì)胞因子水平和抗氧化超氧化物歧化酶活性，減輕吸煙誘導(dǎo)的肺損傷[26]。人群研究顯示，與非戒煙者比較，戒煙者的總膽紅素與間接膽紅素顯著升高[27-28]。

綜上所述，治療前低水平的總膽紅素和總膽紅素/直接膽紅素與ES-SCLC 患者的PFS 及OS 降低有關(guān)，并對評價患者預(yù)后有預(yù)測價值。此外，臨床醫(yī)務(wù)人員在治療過程中便于觀察，可操作性強(qiáng)、成本低、獲取信息快，有助于為肺癌的后續(xù)治療提供依據(jù)，具有較為重要的臨床應(yīng)用價值。然而，本研究結(jié)果仍需要在未來的隨機(jī)、多中心研究來驗(yàn)證，以改善評價結(jié)果。