首個完整周期人類輔助生殖技術(shù)妊娠流產(chǎn)對后續(xù)周期助孕結(jié)局的影響

徐小璐，徐偲越，陳彩虹，李 靜，劉 宇，張婉玉，張凌寒，戴善軍，郭藝紅

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心；河南省生殖與遺傳重點實驗室 鄭州 450052 2)河南省人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 鄭州 450003

據(jù)統(tǒng)計，近年來人類輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)臨床妊娠率已提高至46.9%，但移植后活產(chǎn)率僅38.1%，流產(chǎn)及染色體異常、胎兒畸形、異位妊娠等因素導(dǎo)致的終止妊娠是嬰兒活產(chǎn)的重要阻礙，其中體外受精(invitrofertilization，IVF)流產(chǎn)率高達(dá)12%～40%[1-2]。流產(chǎn)對于ART助孕的夫婦而言，除受到生理損傷外，還面臨經(jīng)濟(jì)和心理的雙重壓力[3-4]：一方面，流產(chǎn)帶來的沮喪、自責(zé)等情緒對后續(xù)治療產(chǎn)生消極影響[5]；另一方面，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和對再次流產(chǎn)的不確定性使得部分患者選擇終止治療[6]。目前，對于有ART流產(chǎn)史患者的研究主要集中于首次胚胎移植后流產(chǎn)的人群再次尋求助孕的流產(chǎn)率和單周期活產(chǎn)率，鮮有研究關(guān)注首個完整周期不同結(jié)局的患者在后續(xù)多周期助孕中累積活產(chǎn)率的變化。本研究回顧性分析首個完整助孕周期結(jié)局不同的患者在隨后多周期治療中妊娠結(jié)局的差異，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象從鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心、河南省生殖與遺傳重點實驗室電子數(shù)據(jù)資料庫中收集2009年8月31日至2016年12月31日行第1個完整助孕周期的患者資料(一次控制性促排卵后獲得的所有可移植胚胎使用完稱為1個完整周期)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女方年齡20～35歲，且男方年齡20～49歲。②行IVF/卵細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer，IVF/ICSI-ET)助孕。③首個完整周期結(jié)局為未妊娠、流產(chǎn)和活產(chǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用供精、供卵。②胚胎植入前行遺傳學(xué)篩查/診斷。③自愿終止妊娠的患者。④首個完整周期無可移植胚胎或攢胚胎的啟動周期。⑤截至隨訪日期仍有未使用胚胎或部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失的患者。⑥患者存在宮腔粘連、子宮畸形或甲狀腺功能亢進(jìn)癥、糖尿病等疾病。

1.2 促排卵方案本中心采用的方案包括：黃體期長方案、卵泡期長效長方案、短方案、改良超長方案、微刺激方案、拮抗劑方案。

1.3 累積妊娠率的統(tǒng)計①每個完整周期的活產(chǎn)率=一次完整周期中獲得活產(chǎn)的患者數(shù)/該周期患者總數(shù)。②累積活產(chǎn)率(cumulative live birth rate，CLBR)保守估計值：終止治療或截至隨訪日期仍無活產(chǎn)的患者，認(rèn)為其最終結(jié)局為無活產(chǎn)。③CLBR樂觀估計值：終止治療或截至隨訪日期仍無活產(chǎn)的患者，認(rèn)定其妊娠率與繼續(xù)治療者相同。

1.4 妊娠結(jié)局每個完整周期妊娠結(jié)局的統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)：①若出現(xiàn)活產(chǎn)，該周期妊娠結(jié)局記為活產(chǎn)。②若無活產(chǎn)且出現(xiàn)異位妊娠，該周期妊娠結(jié)局記為異位妊娠[停經(jīng)35 d，超聲或腹腔鏡檢查見宮外孕囊和(或)原始心管搏動，包括宮內(nèi)外復(fù)合妊娠]。③若無活產(chǎn)及異位妊娠，但出現(xiàn)流產(chǎn)[包括生化妊娠(血HCG陽性；停經(jīng)35 d，超聲下未見孕囊)]，該周期妊娠結(jié)局記為流產(chǎn)(妊娠未滿28周或胎兒體重不足1 000 g而終止妊娠)。④若始終未妊娠，該周期結(jié)局記為未妊娠。根據(jù)首個完整周期結(jié)局將患者分為3組：未妊娠組、流產(chǎn)組及活產(chǎn)組；由于異位妊娠、終止妊娠、死產(chǎn)和減胎的婦女?dāng)?shù)量相對較少，故未將其納入分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。應(yīng)用單因素方差分析或Kruskal-WallisH檢驗、χ2檢驗比較進(jìn)入第2周期的患者基本特征的差異，應(yīng)用χ2檢驗比較第2完整周期患者妊娠結(jié)局。CLBR樂觀估計值的計算采用Kaplan-Meier法，組間比較使用log-rank檢驗。采用多因素Logistic回歸校正混雜因素。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

符合首個完整周期篩選條件的患者共25 908例，排除異位妊娠(279例)、個人因素終止妊娠(139例)，最終納入25 490例。對妊娠結(jié)局進(jìn)行統(tǒng)計，其中活產(chǎn)10 729例(42.1%)，流產(chǎn)3 367例(13.2%)，未妊娠11 394例(44.7%)。共有4 125例患者進(jìn)入第2周期，根據(jù)首個完整周期結(jié)局分為3組：活產(chǎn)組229例(5.6%)、流產(chǎn)組823例(20.0%)和未妊娠組3 073例(74.5%)。

2.1 進(jìn)入第2完整周期的患者基線特征比較見表1。由表1可知，進(jìn)入第2完整周期的3個隊列患者的基線特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。周期開始時女方平均年齡集中于32歲附近。在所有的隊列中，不孕病因的分布相似，其中輸卵管因素是最常見的診斷，各組患多囊卵巢綜合征的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 進(jìn)入第2周期的患者基線特征比較

2.2 第2完整周期患者妊娠結(jié)局的Logistic回歸分析見表2～4。

表2 第2完整周期患者妊娠結(jié)局 例(%)

2.3 首個完整周期未妊娠組及流產(chǎn)組后續(xù)周期活產(chǎn)率和CLBR分析少有患者進(jìn)行6個以上完整周期，故將第6個及以后的完整周期記為≥5周期。3組的每個完整周期活產(chǎn)率均隨周期數(shù)的遞增而降低，未妊娠組由37.5%降至14.0%(表5)，流產(chǎn)組由48.0%降低至20.0%(表6)，各周期活產(chǎn)率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各組CLBR保守及樂觀估計值逐步遞增，CLBR保守估計在3個完整周期后趨于穩(wěn)定。

表3 第2完整周期未妊娠組和活產(chǎn)組患者與流產(chǎn)組患者妊娠結(jié)局的Logistic回歸分析

表4 第2完整周期流產(chǎn)組和活產(chǎn)組患者與未妊娠患者妊娠結(jié)局的Logistic回歸分析

表5 首個完整周期未妊娠組后續(xù)周期活產(chǎn)結(jié)局

表6 首個完整周期流產(chǎn)組后續(xù)周期活產(chǎn)結(jié)局

3 討論

本研究納入了4 125例符合篩選條件的助孕患者，按首個完整周期結(jié)局分為未妊娠組、活產(chǎn)組和流產(chǎn)組，對各組基線資料、不孕因素、每周期活產(chǎn)率及CLBR進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)首個完整周期流產(chǎn)患者后續(xù)每周期活產(chǎn)率和多周期CLBR均高于未妊娠患者，CLBR在多周期治療過程中逐漸升高，第3個完整周期開始增勢逐漸平緩，流產(chǎn)患者再次流產(chǎn)的可能性大于未妊娠患者，但與活產(chǎn)患者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

首個完整周期流產(chǎn)患者后續(xù)完整周期流產(chǎn)率和妊娠率均較未妊娠患者高，有著更高的活產(chǎn)率。首個完整周期不同的妊娠結(jié)局會對后續(xù)周期妊娠結(jié)局產(chǎn)生不同影響是目前較為認(rèn)可的觀點[7-9]。Kupka等[10]報道，既往流產(chǎn)史會使流產(chǎn)率較無流產(chǎn)患者增高；有研究[11]報道，具有生化妊娠史和流產(chǎn)史的患者再次助孕流產(chǎn)概率更大；本研究結(jié)果顯示流產(chǎn)組患者妊娠丟失的概率高于未妊娠組，同時發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)患者后續(xù)周期再次流產(chǎn)的可能性也高于活產(chǎn)組。Kalu等[8]的研究則認(rèn)為活產(chǎn)患者、流產(chǎn)患者及未妊娠患者的流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，只是流產(chǎn)組和活產(chǎn)組的臨床妊娠率高于未妊娠組，但文章中未對患者基線資料進(jìn)行對比，這可能是導(dǎo)致結(jié)論差異的原因。另一項研究[9]對比了妊娠患者和未妊娠患者的妊娠概率，得出未妊娠患者后續(xù)未妊娠概率為76%，而妊娠患者則為67%，與本研究結(jié)論一致(未妊娠組、流產(chǎn)組、活產(chǎn)組未妊娠率為49.8%、34.3%、29.7%)。Molloy等[12]認(rèn)為第一周期結(jié)局為活產(chǎn)的患者在第2周期比未妊娠患者有著更高的活產(chǎn)率，我們的結(jié)果與他們的結(jié)論相一致。與有臨床妊娠史的患者相比，未妊娠患者可能存在較差的宮腔條件或者胚胎著床相關(guān)的免疫機(jī)制未激活，亦或是現(xiàn)代助孕檢查無法查明的不孕癥病因使其妊娠率及活產(chǎn)率下降[13-16]。

流產(chǎn)患者比未妊娠患者有更高的CLBR及單周期活產(chǎn)率。由于不孕癥病因的復(fù)雜性，許多潛在因素尚待發(fā)掘，行ART治療的患者往往需要通過多周期助孕嘗試才能到達(dá)活產(chǎn)。有研究[5]表明流產(chǎn)會對患者造成身體損傷和心理壓力，甚至可能對后續(xù)治療周期結(jié)局產(chǎn)生不利影響。對于既往助孕未獲得妊娠或未到達(dá)活產(chǎn)的患者而言，是否進(jìn)行多周期助孕嘗試以及臨床助孕指導(dǎo)十分重要。本研究對首個完整周期助孕結(jié)局進(jìn)行分組后分析，發(fā)現(xiàn)未妊娠患者及流產(chǎn)患者后續(xù)多周期活產(chǎn)率隨助孕周期的增加逐漸降低；國外研究[17]也指出，每周期活產(chǎn)率隨周期數(shù)的增加逐步下降，且這種影響?yīng)毩⒂谀挲g因素。而對CLBR所做的評估表明，保守估計值與樂觀估計值均在多周期助孕過程中持續(xù)遞增，但第3個完整周期開始趨勢逐漸平緩，這可能是因為經(jīng)過3周期治療，發(fā)現(xiàn)了更多細(xì)節(jié)問題，對患者所做檢查更為充分，治療方案也已調(diào)整完善，持續(xù)治療效果不佳的患者更取決于潛在的不孕病因及胚胎質(zhì)量。我們的研究表明，即使行ART妊娠后流產(chǎn)令人沮喪，但也應(yīng)當(dāng)看到積極的一面。

綜上所述，本研究顯示，雖然未妊娠和流產(chǎn)都被視作失敗的周期結(jié)局，但未妊娠患者和流產(chǎn)患者后續(xù)治療周期助孕成功率不同，ART助孕后流產(chǎn)的患者后續(xù)治療周期到達(dá)活產(chǎn)的可能性要高于未妊娠患者，但第3周期仍未獲得活產(chǎn)的患者將面臨較為不樂觀的助孕結(jié)局。對于首個完整周期未妊娠患者，應(yīng)通過調(diào)整方案或完善檢查等方式提高妊娠率。對于首個完整ART周期流產(chǎn)患者，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)通過檢查發(fā)現(xiàn)更多潛在不孕因素，避免流產(chǎn)；患者可以通過嘗試多周期ART獲得更大的活產(chǎn)機(jī)會，但也應(yīng)當(dāng)注意3個完整治療周期后CLBR接近穩(wěn)定，從而做出更合理的選擇。