能量代謝在阿爾茨海默病發(fā)生和防治中的作用

王倩倩1)，王瑩瑩1)，韓笑1)，張希申1)，張廣傳1)，關(guān)方霞1，2)，馬珊珊1，2)

1) 鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 鄭州 450001 2) 鄭州大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究院 鄭州 450052

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、記憶功能障礙、執(zhí)行功能障礙以及人格的轉(zhuǎn)變；AD具有發(fā)病率高、病程長等特點(diǎn)，目前暫無有效的臨床策略可以預(yù)防、延緩或逆轉(zhuǎn)AD[1]，給患者、家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。AD的病理特征主要包括β淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)沉積和Tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle,NFT)[2]。目前公認(rèn)的AD發(fā)病假說[3]主要有淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說、Tau蛋白假說、膽堿能假說、氧化應(yīng)激假說和神經(jīng)炎癥假說等。但越來越多的研究[4-6]表明，AD的發(fā)生和發(fā)展與腦內(nèi)能量代謝異常密切相關(guān)；AD患者腦內(nèi)線粒體功能障礙與能量代謝異常要早于常規(guī)的Aβ沉積與Tau蛋白磷酸化，因此能量代謝異常也被認(rèn)為是AD的主要原因和標(biāo)志。本文主要從線粒體功能障礙，糖代謝、脂代謝與乳酸代謝異常以及胰島素信號(hào)紊亂等方面闡述能量代謝異常以及代謝穩(wěn)態(tài)維持在AD發(fā)生和防治中的作用，為進(jìn)一步揭示AD的發(fā)病機(jī)制和治療提供理論依據(jù)。

1 線粒體功能障礙與AD

線粒體功能障礙[7]主要指線粒體膜被破壞、活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平增高、線粒體ATP(mitochondrial ATP,mtATP)合酶活性降低以及線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)缺失或突變所引起的能量代謝障礙，進(jìn)而導(dǎo)致一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。除了Aβ沉積與Tau蛋白磷酸化，線粒體功能障礙也被認(rèn)為是家族性與偶發(fā)性AD的早期特征[8]。研究[9]表明線粒體功能障礙出現(xiàn)在Aβ沉積與NFT之前，線粒體級(jí)聯(lián)假說甚至提出線粒體功能障礙是AD病理的觸發(fā)因素，可能導(dǎo)致Aβ沉積、NFT與神經(jīng)退行性病變等。因此，線粒體可能是AD的潛在治療靶點(diǎn)。

1.1 ROSROS是分子氧的活性形式，在線粒體氧化磷酸化過程中，大量的超氧陰離子會(huì)影響細(xì)胞的存活[10]。正常情況下，ROS水平受機(jī)體氧化和抗氧化系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)調(diào)控，然而隨著年齡的增長或一些病理狀況的影響，這種平衡被打破[9]。研究[11]表明ROS水平與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度以及從輕度認(rèn)知障礙到AD的癥狀進(jìn)展直接相關(guān)。Leuner等[12]證明線粒體來源的ROS能夠誘發(fā)Aβ沉積，而Aβ沉積又會(huì)加速線粒體功能障礙，并通過增加ROS水平增強(qiáng)β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1)活性來促進(jìn)其自身生成。Dumont等[13]發(fā)現(xiàn)線粒體超氧化物歧化酶過表達(dá)可顯著改善Tg19959轉(zhuǎn)基因AD小鼠的突觸功能障礙和認(rèn)知障礙。Ahmad等[14]證明AD發(fā)病早期，ROS介導(dǎo)的Akt1激酶活性喪失和mTOR信號(hào)抑制可導(dǎo)致β-淀粉樣前體蛋白/早老素蛋白1(amyloid precursor protein/presenilin 1,APP/PS1)轉(zhuǎn)基因小鼠突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶能力的障礙。因此，線粒體功能障礙導(dǎo)致的氧化應(yīng)激在AD發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。

基于此，人們也研發(fā)出多種調(diào)控線粒體功能的抗氧化療法，進(jìn)行AD的干預(yù)和治療。例如，Dehghani等[15]發(fā)現(xiàn)脂溶性抗氧化劑輔酶Q10與葉酸單獨(dú)與聯(lián)合給藥，均能預(yù)防或改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的AD大鼠認(rèn)知功能障礙。Yatin等[16]的研究表明維生素E能夠通過清除Aβ誘導(dǎo)的ROS，減輕Aβ1-42對(duì)大鼠海馬神經(jīng)元的神經(jīng)毒性。因此，天然或人工合成相關(guān)抗氧化化合物可直接靶向作用于線粒體，改善AD，可能是未來AD治療的策略之一。

1.2 mtATP合酶mtATP合酶是一種F型ATP酶，通過將質(zhì)子從膜間泵入基質(zhì)產(chǎn)生能量，為機(jī)體供能。Sch?gger等[17]發(fā)現(xiàn)AD患者海馬組織中ATP合酶活性顯著降低。隨后多項(xiàng)研究[18-19]證明AD患者mtATP合酶活性也明顯降低。Carrette等[20]發(fā)現(xiàn)Tg2576轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦內(nèi)Aβ的沉積與mtATP合酶的α亞基密切相關(guān)。Schmidt等[21]證明神經(jīng)細(xì)胞質(zhì)膜上mtATP合酶的α亞基能夠結(jié)合APP和Aβ胞外結(jié)構(gòu)域進(jìn)而抑制ATP合酶的活性。免疫組化染色與電子顯微鏡觀察[22]則證實(shí)AD患者和AD轉(zhuǎn)基因小鼠中神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中ATP合酶α亞基的表達(dá)增加，且與Aβ斑塊和NFT共定位；而ATP合酶的其他亞基(如β、δ亞基)的表達(dá)則明顯降低[23]。因此，關(guān)于mtATP合酶在AD中的作用還需要深入的研究。

Prior等[24]發(fā)現(xiàn)J147是一種口服的活性神經(jīng)營養(yǎng)化合物分子，能夠抑制mtATP合酶的α亞基，修復(fù)老年AD模型小鼠的認(rèn)知缺陷。此外，J147能夠調(diào)控AMPK/mTOR通路，改善線粒體膜電位異常，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞和腦組織發(fā)揮保護(hù)作用[25]。但是AD發(fā)病過程中往往伴隨ATP合酶活性的抑制，所以若運(yùn)用J147治療AD，應(yīng)充分考慮AD的發(fā)展階段，把控ATP合酶的閾值[23]，才能使J147發(fā)揮出應(yīng)有的作用。

1.3 mtDNA線粒體功能由核DNA與mtDNA共同調(diào)節(jié)，mtDNA遺傳多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致一系列原發(fā)性線粒體相關(guān)疾病，其中大部分是以認(rèn)知功能障礙為特征的神經(jīng)性疾病[26]，說明神經(jīng)元對(duì)mtDNA引起的線粒體缺陷高度敏感。絕大多數(shù)AD患者體細(xì)胞發(fā)生mtDNA突變，mtDNA遺傳可增加家族性AD的患病風(fēng)險(xiǎn)。Mosconi等[27]在家族性AD的研究中證明，母親有AD病史者比父親有AD病史者AD發(fā)病率高，該研究很好地解釋了AD患者家族史中微小但可見的母體遺傳優(yōu)勢(shì)[28]。研究[29]發(fā)現(xiàn)AD患者海馬區(qū)存在大量環(huán)氧合酶(cyclooxygenases,COX)缺陷的神經(jīng)元，而mtDNA缺失會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致AD患者海馬區(qū)COX缺乏，提示mtDNA缺失與COX缺陷存在相關(guān)性。此外，Weidling等[30]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中mtDNA的缺失能夠影響Tau蛋白的集聚，進(jìn)一步證明線粒體功能障礙能夠驅(qū)動(dòng)AD病理學(xué)的改變。

2 能量代謝障礙與AD

研究[31]表明包括糖代謝、脂代謝、乳酸代謝等在內(nèi)的能量代謝在Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，且老齡代謝綜合征與AD的發(fā)病密切相關(guān)。因此，能量代謝異常也是AD的主要發(fā)病因素之一，在AD發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

2.1 糖代謝葡萄糖是大腦的主要能量物質(zhì)，占身體質(zhì)量2%的大腦消耗了機(jī)體安靜狀態(tài)下約25%的葡萄糖[32]。AD認(rèn)知障礙與腦葡萄糖利用、糖酵解和氧化代謝異常有關(guān)[33]。腦神經(jīng)元不能產(chǎn)生與儲(chǔ)存葡萄糖，需要借助葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將葡萄糖從外周透過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至海馬區(qū)等部位。AD患者大腦中O-糖基化降低，導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體1(glucose transporter，Glut 1)和Glut 3含量減少，最終導(dǎo)致Tau異常高磷酸化與神經(jīng)纖維變性[34]。研究[35]顯示腦葡萄糖代謝異常遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于Aβ沉積，且腦內(nèi)葡萄糖供應(yīng)的降低會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致Aβ沉積。An等[36]通過巴爾的摩老齡化縱向研究發(fā)現(xiàn)大腦葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常是AD固有的發(fā)病機(jī)制，且葡萄糖濃度與Aβ沉積和NFT的嚴(yán)重程度相關(guān)。Pagani等[37]通過18氟代脫氧葡萄糖-正電子斷層成像證明，腦葡萄糖代謝率逐漸降低是輕度認(rèn)知障礙的標(biāo)志，進(jìn)一步表明糖代謝障礙可能在AD早期發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。Johnson等[38]針對(duì)2 000名AD患者的腦組織和400份腦脊液樣本的大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)分析再次證明葡萄糖代謝蛋白與AD認(rèn)知障礙密切相關(guān)，而且這些蛋白有可能作為液體活檢標(biāo)志物用于AD的早期篩查。

近些年來，Glut成為AD治療的潛在靶點(diǎn)。Geji等[39]發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)類似物——利拉魯肽能夠刺激GLP-1受體，提高Glut的運(yùn)輸能力，防止AD患者腦葡萄糖代謝率的下降，阻止AD發(fā)展。Chen等[40]發(fā)現(xiàn)毛蕊花糖苷能夠增加大鼠海馬區(qū)內(nèi)Glut 3與Glut 4的表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)大鼠學(xué)習(xí)與記憶能力。以上研究表明調(diào)節(jié)腦內(nèi)糖代謝、維持糖代謝穩(wěn)態(tài)可能是干預(yù)或治療AD的新型策略。

2.2 脂代謝脂質(zhì)是大腦固態(tài)物質(zhì)的主要組成部分，能夠參加血腦屏障的功能維持、APP的剪切、氧化應(yīng)激與能量平衡，因此現(xiàn)亦有學(xué)者[41]認(rèn)為脂質(zhì)是研究AD的核心。細(xì)胞衰老過程中，脂質(zhì)代謝發(fā)生顯著變化，如ω-3脂肪酸含量下降和脂質(zhì)過氧化增加[42]。與AD病理相關(guān)的脂肪組學(xué)研究[43]表明人大腦海馬區(qū)二十二碳六烯酸水平降低會(huì)損害學(xué)習(xí)與記憶能力。載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)是調(diào)控脂蛋白轉(zhuǎn)化與代謝的關(guān)鍵蛋白，也是一種多態(tài)性蛋白。全基因組關(guān)聯(lián)研究[44]顯示ApoE4等位基因是遲發(fā)性AD的主要致病因素，每個(gè)ApoE等位基因?qū)㈩净糀D的風(fēng)險(xiǎn)增加3～4倍，同時(shí)將發(fā)病年齡降低約8歲。

單酰甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase,MAGL)能夠調(diào)控腦內(nèi)脂質(zhì)代謝。研究[45]發(fā)現(xiàn)化合物JZL184能夠抑制MAGL表達(dá)進(jìn)而抑制Aβ的積累和BACE1的表達(dá)，顯著降低5XFAD轉(zhuǎn)基因AD小鼠的神經(jīng)病理癥狀，改善突觸與認(rèn)知功能。Sun等[46]發(fā)現(xiàn)紅景天提取物能夠調(diào)節(jié)亞油酸代謝、鞘脂代謝和醚脂代謝,使脂質(zhì)水平回歸正常，對(duì)Aβ1-42誘導(dǎo)的AD小鼠發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。以上研究皆表明，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝可以干預(yù)或延緩AD進(jìn)程。

2.3 乳酸代謝乳酸長期以來被認(rèn)為是有害的代謝終產(chǎn)物，但是近來研究[47]顯示乳酸能夠作為能量底物發(fā)揮作用。此外，乳酸具有信號(hào)傳導(dǎo)功能，能夠使組蛋白發(fā)生乳酸化修飾進(jìn)而有助于組織穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)[48]。PTEN敲除小鼠出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶障礙，同時(shí)伴有乳酸積累，而腦血管單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶體1過表達(dá)或Akt1缺失可降低乳酸水平，并使海馬神經(jīng)再生和認(rèn)知功能恢復(fù)正常，證明乳酸穩(wěn)態(tài)對(duì)于海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)認(rèn)知至關(guān)重要[49]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)唯一能儲(chǔ)備、分解糖原，并利用糖酵解產(chǎn)生的乳酸為神經(jīng)元供能的細(xì)胞，在神經(jīng)元能量代謝和功能轉(zhuǎn)歸中起核心作用[50-51]。星形膠質(zhì)細(xì)胞中乳酸的濃度高于神經(jīng)元，兩者之間的濃度梯度使得乳酸自星形膠質(zhì)細(xì)胞流向神經(jīng)元[52-54]。星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)需要單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶體的參與。Zhang等[55]發(fā)現(xiàn)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中乳酸和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶體含量均顯著降低，神經(jīng)元和少突細(xì)胞數(shù)量減少，星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加。Liguori等[56]發(fā)現(xiàn)患有輕度認(rèn)知障礙的AD患者腦脊液中乳酸含量明顯高于對(duì)照組(排除中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的住院患者)與腦血管疾病所致認(rèn)知障礙患者。但是，在整個(gè)AD人群中，腦脊液中高Aβ與Tau蛋白水平則對(duì)應(yīng)較低的乳酸水平。這些腦脊液數(shù)據(jù)表明，隨著AD進(jìn)展，腦脊液中乳酸水平處于動(dòng)態(tài)變化中，提示調(diào)控乳酸生成的線粒體和糖酵解代謝途徑在不同AD階段可能受到不同程度的損害。

Lu等[57]發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠提高APP/PS1小鼠腦組織中的乳酸含量和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶體2蛋白水平，進(jìn)而改善APP/PS1小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。

3 胰島素信號(hào)紊亂與AD

神經(jīng)元對(duì)葡萄糖的攝取與利用受胰島素的影響，胰島素信號(hào)及其下游的許多靶點(diǎn)能夠影響神經(jīng)元活性與突觸可塑性，胰島素信號(hào)的改變能夠?qū)е麓x障礙和認(rèn)知能力下降[58]。因此，胰島素信號(hào)水平能夠影響AD發(fā)生和發(fā)展。

3.1 AD中的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Aβ沉積與Tau蛋白磷酸化與胰島素受體(insulin receptor,IR)信號(hào)級(jí)聯(lián)的受損相關(guān)。正常生理?xiàng)l件下，胰島素與IR結(jié)合并觸發(fā)胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)的磷酸化進(jìn)而激活PI3K，促進(jìn)神經(jīng)元生長、突觸可塑性等一系列細(xì)胞反應(yīng)[59]。胰島素抵抗通過激活JNK激酶抑制IRS1的磷酸化，最終導(dǎo)致糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)活性增強(qiáng)和Tau磷酸化與NFT增加，導(dǎo)致記憶損傷[60]。此外，JNK激酶還能夠抑制PI3K/AKT信號(hào)通路導(dǎo)致神經(jīng)元生長減慢、突觸可塑性減弱與學(xué)習(xí)記憶能力降低[59]。神經(jīng)元對(duì)葡萄糖的攝取并不僅僅依賴于胰島素，更多的是IR與胰島素信號(hào)通路改變的影響。Zhao等[61]發(fā)現(xiàn)胰島素介導(dǎo)的PI3K/AKT級(jí)聯(lián)反應(yīng)能夠增加胰島素降解酶，胰島素抵抗能夠阻止胰島素降解酶降解胰島素與Aβ，導(dǎo)致Aβ的沉積。L′Episcopo等[62]發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠神經(jīng)元IR，會(huì)通過PI3K/AKT信號(hào)級(jí)聯(lián)損傷抑制GSK3β磷酸化，使得Tau磷酸化與NFT增加。

Nakamura等[63]發(fā)現(xiàn)脫水嗎啡能夠通過刺激胰島素信號(hào)改善3XTg-AD小鼠的記憶功能，大大降低胰島素抵抗并且提高胰島素降解酶水平。Lv等[64]發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)胰島素給藥能夠激活I(lǐng)RS1-PI3K-Akt-GSK3β胰島素信號(hào)通路，恢復(fù)鏈脲霉素誘導(dǎo)的AD小鼠的學(xué)習(xí)與認(rèn)知功能。這些研究表明胰島素抵抗以及胰島素信號(hào)受損可介導(dǎo)生物能失調(diào)與神經(jīng)退行性病變，為尋找新的AD治療方法提供了可能。

3.2 AD與糖尿病流行病學(xué)研究[65]一致認(rèn)為2型糖尿病以及胰島素抵抗會(huì)增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與認(rèn)知缺陷。臨床研究[66]也發(fā)現(xiàn)AD患者存在腦中樞性胰島素抵抗、糖代謝失調(diào)和周圍胰島素抵抗的現(xiàn)象。胰島素抵抗下，血糖與胰島素能通過血腦屏障，導(dǎo)致腦部血糖和胰島素水平升高，通過Aβ聚集、Tau蛋白磷酸化、誘發(fā)炎癥等機(jī)制促進(jìn)AD的發(fā)生[67]。除了APP代謝與Tau蛋白磷酸化，許多生化反應(yīng)對(duì)AD與2型糖尿病都有相似的影響，例如氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、炎癥與能量代謝異常等[68]。Rorbach-Dolata等[69]認(rèn)為高血糖誘導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性毒性有助于Aβ沉積、Tau蛋白磷酸化、線粒體功能障礙與晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成。AD和糖尿病可能均是由于胰島素抵抗以及過高的血糖水平提高了ApoE蛋白的糖基化，阻礙了其向星形膠質(zhì)細(xì)胞運(yùn)送脂質(zhì)的能力，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙與死亡[70]。最新研究[71]表明胰島淀粉樣多肽也能夠損害血腦屏障，引起大腦代謝功能障礙，與Aβ直接作用并共同沉積，導(dǎo)致糖尿病相關(guān)的AD。所以，部分學(xué)者將AD稱為3型糖尿病或者腦特異性糖尿病[72]。

4 基于AD治療的能量代謝調(diào)控策略

目前，用于治療AD的臨床藥物主要是膽堿酶抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)和鹽酸美金剛，但只能暫時(shí)減輕AD癥狀，不能延緩AD進(jìn)程或徹底治愈AD[73]，而且針對(duì)Aβ的藥物也在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中失敗。所以研發(fā)新型治療AD的靶向藥物迫在眉睫。如上所述，線粒體功能障礙、能量代謝受損與胰島素信號(hào)通路受損在AD發(fā)病中發(fā)揮重要作用，提示維持能量代謝穩(wěn)態(tài)可能是AD治療的潛在靶點(diǎn)。

除了前面提到的抗氧化療法，研究[74-75]表明熱量限制和運(yùn)動(dòng)也能夠改善線粒體功能，加強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)，預(yù)防老年疾病的發(fā)生。Bo等[76]發(fā)現(xiàn)體育鍛煉能夠增加mtDNA修復(fù)，改善線粒體的呼吸功能，減少ROS的生成。此外，通過飲食控制或運(yùn)動(dòng)也可調(diào)節(jié)體內(nèi)的糖、脂和乳酸的代謝水平，重塑機(jī)體的能量代謝穩(wěn)態(tài)，提高身體素質(zhì)，保護(hù)認(rèn)知功能。實(shí)驗(yàn)[70]表明，高脂肪、低碳水化合物的生酮飲食能夠減少AD鼠中的Aβ沉積，增強(qiáng)能量代謝與運(yùn)動(dòng)功能。Pan等[77]的研究發(fā)現(xiàn)靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的天然產(chǎn)物蘆丁鈉能重編程細(xì)胞的糖代謝狀態(tài)，有效逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細(xì)胞的能量代謝紊亂，從而減緩AD病理和認(rèn)知障礙。姜黃素也能夠改善線粒體氧化、糖代謝與乳酸代謝，顯著降低Tg2576AD小鼠的氧化應(yīng)激與乳酸水平，但其在人腦中卻因較低的生物利用率而收效甚微[78]。Moussa等[79]使用白藜蘆醇治療輕度至中度AD患者52周，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠激活沉默調(diào)節(jié)蛋白1，減少神經(jīng)炎癥，抑制腦脊液中金屬蛋白酶活性并觸發(fā)適應(yīng)性免疫。Craft等[80]對(duì)AD患者進(jìn)行的初步研究表明，胰島素是一種有前景的治療藥物，可以增強(qiáng)大腦的記憶和認(rèn)知功能。以上研究均表明，AD可能是一種代謝失調(diào)相關(guān)疾病，能量代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)可能是未來靶向治療AD的重點(diǎn)。

5 展望

與能量代謝相關(guān)的線粒體障礙，糖代謝、脂代謝、乳酸代謝障礙及胰島素抵抗已成為研究AD發(fā)病機(jī)制和干預(yù)治療的熱點(diǎn)，胰-脂-糖軸紊亂所導(dǎo)致的能量代謝異?？赡苁茿D病因?qū)W的核心。然而，現(xiàn)階段基于能量代謝的藥物，如GLP-1類似物(如利拉魯肽)，三七皂苷類(如姜黃素、白藜蘆醇)與胰島素等雖然在AD治療中表現(xiàn)出積極的作用，但是它們?cè)谌四X中的生物利用率較低，具體作用機(jī)制與潛在的不良反應(yīng)尚不完全清楚，還需要深入的探索。因此，基于能量代謝的干預(yù)或代謝穩(wěn)態(tài)維持，研發(fā)治療AD的靶向藥物并進(jìn)一步應(yīng)用，在AD治療中具有重要意義。