卡瑞利珠單抗引起的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥二例

張倩倩 戚兆亮 楊 惠 王曉燕

1解放軍960醫(yī)院皮膚科，泰安，271000；2解放軍960醫(yī)院呼吸科，泰安，271000；3解放軍960醫(yī)院病理科，泰安，271000

皮膚不良事件是在應(yīng)用PD-1抑制劑后引起的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)中最常見的，然而反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)卻是卡瑞利珠單抗(camrelizumab)治療患者中所獨有的特殊皮膚病變，并且發(fā)病率比較高。本文報道2例肺癌患者使用卡瑞利珠單抗后出現(xiàn)多發(fā)性RCCEP的病例，部分皮損伴出血，遂給予手術(shù)切除治療，同時對國內(nèi)外文獻進行復(fù)習(xí)。

臨床資料患者1，男，69歲。2019年8月初查體發(fā)現(xiàn)肺占位，遂行“肺癌穿刺活檢+局部射頻消融術(shù)”，組織病理示：非小細(xì)胞肺癌，符合實體型浸潤性腺癌。10月15日行PET-CT提示骨轉(zhuǎn)移。排除相關(guān)禁忌癥后，給予化療“培美曲塞0.8 g d1+卡鉑400 mg d1/次/3周×4周期，聯(lián)合卡瑞利珠單抗200 mg/次/2周×5周期治療。患者首次使用卡瑞利珠單抗治療后3周余，于額部、下頜部、腹部皮膚出現(xiàn)數(shù)個、散在分布的、米粒至花生大腫物，鮮紅色。隨著治療的進行，腫物數(shù)量逐漸增多增大，其中額部腫物增大為葡萄大，并反復(fù)出血結(jié)痂。

體格檢查：一般情況可，聽診雙肺呼吸音略低，余系統(tǒng)無明顯異常。皮膚科檢查：全身皮膚可見散在分布許多大小不等的皮膚腫物，孤立存在；其中軀干部皮膚以鮮紅色丘疹、結(jié)節(jié)為主，數(shù)量較多，形態(tài)似“紅痣、珍珠”，腹部有一約黃豆大“瘤樣型”結(jié)節(jié)，表面糜爛；額部、下頜部皮膚分別可見一帶蒂的贅生物，額部腫物最大，約葡萄大，表面糜爛、有黑色結(jié)痂(圖1a～1c)。

診斷：右肺腺癌IV期、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥。治療：軀干部皮疹予以觀察，額部、腹部腫物給予手術(shù)切除。術(shù)后行組織病理檢查示：額頭肉芽組織型血管瘤，邊緣糜爛壞死，部分區(qū)域細(xì)胞較豐富(圖1d、1e)；腹部腫物未行病理檢查。術(shù)后囑患者保持局部清潔干燥，避免搔抓等刺激。術(shù)后6個月隨訪，傷口愈合良好(1f、1g)。

1a、1b：額部、下頜部皮膚分別可見一帶蒂的贅生物，額部腫物最大，約葡萄大，表面糜爛、有黑色結(jié)痂；1c：腹部有一約黃豆大“瘤樣型”結(jié)節(jié)，表面糜爛；1d、1e：額頭肉芽組織型血管瘤，邊緣糜爛壞死，部分區(qū)域細(xì)胞較豐富(HE，1d：×40，1e：×100)；1f、1g：術(shù)后6個月進行隨訪，傷口愈合均良好

患者2，男，51歲。2017年10月初出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽、咳痰，無發(fā)熱、胸痛及咯血。胸部CT提示：左肺下葉占位并縱隔淋巴結(jié)腫大；支氣管鏡穿刺活檢組織病理示：左肺鱗癌。11月2日于我院胸外科行手術(shù)切除治療，術(shù)后恢復(fù)可。2019年10月患者再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰，就診于我院呼吸科，支氣管鏡提示：肺癌術(shù)后隆突及左右主支氣管轉(zhuǎn)移、氣管內(nèi)腫瘤，遂給予高頻電刀清除術(shù)。術(shù)后給予DP方案全身化療(多西他賽注射液100 mg VD 、順鉑注射液90 mg分3天/次/2周)×3周期，聯(lián)合“注射用卡瑞利珠單抗200 mg”/次/2周×6周期，咳嗽、咳痰減輕。但患者首次應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療2周后，于下唇黏膜出現(xiàn)一約米粒大腫物，未予治療。唇部腫物逐漸增大至黃豆大，表面極易破潰出血，出血后不易止血，影響飲食及說話；同時胸部、腹部皮膚出現(xiàn)數(shù)個紅色丘疹，并逐漸增大增多。

體檢：神志清，精神欠佳，左肺呼吸音低，余系統(tǒng)未見異常。皮膚科檢查：下唇黏膜可見一約黃豆大皮膚腫物，孤立存在，表面有糜爛、結(jié)痂；胸部、腹部皮膚可見數(shù)個紅色丘疹，散在分布，無出血(圖2a、2b)。

診斷：左肺鱗癌術(shù)后IV期、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥。治療：胸部、腹部皮疹不予治療；下唇黏膜腫物予以手術(shù)切除。術(shù)后行組織病理示：“下唇部”肉芽組織型血管瘤，表面表淺潰瘍，部分區(qū)域細(xì)胞增生活躍，查見核分裂像6～7個10/HPF，切緣凈(圖2c、2d)。術(shù)后囑患者少食辛辣刺激性食物，進食后及時擦干局部。術(shù)后6個月隨訪，傷口愈合良好(2e)。

2a：下唇黏膜一約黃豆大腫物，孤立存在，表面有糜爛、結(jié)痂；2b：胸部可見數(shù)個紅色丘疹，散在分布，無出血；2c、2d：下唇部肉芽組織型血管瘤，表面表淺潰瘍，部分區(qū)域細(xì)胞增生活躍，查見核分裂像6～7個10/HPF，切緣凈(HE，2c：×40，2d：×100)；2e：術(shù)后6個月進行隨訪，傷口愈合均良好

討論隨著對腫瘤發(fā)病機制的研究，人們發(fā)現(xiàn)機體免疫和腫瘤的關(guān)系相當(dāng)密切，以免疫檢查點分子為靶點的免疫治療已成為治療腫瘤的新手段。其中，PD-1是目前免疫檢查點分子中研究的熱點，以其抑制劑為主的免疫方法在腫瘤的治療中取得了突破性進展。

卡瑞利珠單抗(SHR-1210)是我國生產(chǎn)的完全人源化、高親和力、高選擇性的IgG4-κ抗PD-1單克隆抗體，通過靶向阻斷PD-1/PD-L1通路，重新激活T細(xì)胞，恢復(fù)免疫應(yīng)答，抑制腫瘤細(xì)胞的生長[1]。許多研究表明，卡瑞利珠單抗在惡性黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、結(jié)直腸癌等多種實體腫瘤的治療中展現(xiàn)出了良好的療效[2,3]，并且腫瘤的治療疾病譜正在不斷更新[4]。

雖然PD-1抑制劑開啟了腫瘤治療的新時代，但隨之而來的是與其作用機制相關(guān)的獨特不良反應(yīng)，即免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)。這些不良反應(yīng)可能是由于免疫系統(tǒng)的非特異性激活引起的，可以影響多個系統(tǒng)，通常發(fā)生在皮膚、消化道、內(nèi)分泌器官、肝臟和肺部，較少發(fā)生在神經(jīng)、心臟、血液、腎臟等[5,6]。IrAEs大多為1級或2級，少數(shù)嚴(yán)重的情況下可導(dǎo)致死亡[7]。其中皮膚事件是與 PD-1 抑制劑有關(guān)的最常見的irAE，起病早，發(fā)病率高，但大多數(shù)患者反應(yīng)比較輕微，并且是可逆的。主要表現(xiàn)為：紅斑、丘疹、瘙癢、白癜風(fēng)(黑素瘤患者中比較常見)、苔蘚樣皮炎、銀屑病、皮膚干燥癥、口腔疾病、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)等[8]。而用卡瑞利珠單抗治療的患者中還觀察到一種特殊的irAE，即反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生(RCCEP)，因其免疫性與自限性而得名。

RCCEP好發(fā)于皮膚表面，主要位于頭部、面部和軀干，通常呈多發(fā)、廣泛地分布于體表，也可呈集簇性分布。在極少數(shù)情況下，RCCEP可并發(fā)于其他部位，比如口腔黏膜、牙齦、鼻黏膜、眼瞼結(jié)膜和舌部，尚未觀察到在氣管或消化道(食管和胃腸道)黏膜中的病變，因此不存在咯血或胃腸道出血的危險[7]。RCCEP形態(tài)多樣，可分為“紅痣型”、“珍珠型”、“桑葚型”、“斑片型”、“瘤樣型”5類，以前兩種類型最為常見[9]。同一患者可觀察到不同類型的RCCEP，并且各種形態(tài)之間可以相互轉(zhuǎn)變。最初，病灶通常是直徑≤2 mm的亮紅色斑點(“紅痣型”)，少數(shù)病灶呈“斑片狀桑葚樣”，部分“紅痣樣”逐漸發(fā)展為鮮紅色或暗紅色的“珍珠樣”丘疹，然后發(fā)展為直徑>10 mm的“瘤樣”結(jié)節(jié)，常伴破裂出血。大多數(shù)患者在第一次給藥后2～4周出現(xiàn)RCCEP，并且呈劑量依賴性，隨著藥物劑量的增加，皮損變大，數(shù)量增多，范圍也擴大。然而RCCEP的產(chǎn)生具有一個高峰期，一般是經(jīng)過治療后的3～4個月，跨過此高峰后，結(jié)節(jié)則會停止增加，有的逐漸萎縮變小，有的自發(fā)脫落，脫落后無明顯疤痕形成[10]。

RCCEP 由異常增生的血管聚集而成，“紅痣型”病變的組織病理學(xué)特征為：真皮網(wǎng)狀層可見增生的毛細(xì)血管稀疏排列，內(nèi)皮細(xì)胞均呈單層，無異型性增大。“珍珠狀”或“瘤樣”病變的病理表現(xiàn)為：真皮網(wǎng)狀層可見增生的毛細(xì)血管，血管內(nèi)皮細(xì)胞呈多層，毛細(xì)血管呈分葉狀或結(jié)節(jié)狀排列；部分可見纖維小葉間結(jié)締組織和小葉內(nèi)或小葉間血管豐富，管腔較大；部分出現(xiàn)間質(zhì)纖維化。IHC染色顯示內(nèi)皮細(xì)胞CD31的強染色和內(nèi)皮細(xì)胞Ki67的增殖和分裂。血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)和VEGFR2-pY1175在病變組織中呈高表達。

RCCEP在使用卡瑞利珠單抗治療的患者中發(fā)病率非常高，如王鋒等[11]在2017年首次報道卡瑞利珠單抗治療原發(fā)性肝癌時RCCEP的發(fā)生率為77.1%；Fang等[12]報道，單獨使用卡瑞利珠單抗治療鼻咽癌的試驗中，88%的受試者發(fā)生了反應(yīng)性毛細(xì)血管瘤；Song等[13]在卡瑞利珠單抗治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，RCCEP的發(fā)生率為97.3%。RCCEP確切的發(fā)病機制尚不明確，但是有研究表明，卡瑞利珠單抗除與細(xì)胞膜表達的PD1有很強的結(jié)合力之外，還可以通過調(diào)節(jié)另外的三個潛在的靶點，分別是FZD5、ULBP2和VEGFR2，來誘導(dǎo)新生血管的形成，促進血管瘤的發(fā)生[14]。另一個機制可能是因為血管生成促成劑與抑制劑間的平衡紊亂導(dǎo)致血管新生[15]。已有多個研究顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療藥物或者抗血管生成抑制劑時可降低RCCEP的發(fā)生率[16]。由此可見，化療藥物或者抗血管生成抑制劑可以抑制卡瑞利珠單抗引起的RCCEP，這將為卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療藥物或抗血管生成藥物作為某些腫瘤的一線治療提供初步依據(jù)。另外，有研究發(fā)現(xiàn)使用卡瑞利珠單抗后出現(xiàn)RCCEP的患者，似乎比沒有RCCEP的患者有更高的應(yīng)答率[15]，因此，RCCEP的發(fā)生也許可以預(yù)測卡瑞利珠單抗在某些實體腫瘤中的療效，這將需要在以后的臨床治療中進一步驗證。

由于RCCEP與其他irAEs的皮損不同，很難根據(jù)體表面積(BSA)和干擾日常生活活動能力(ADL)進行分級。因此，依據(jù)《CSCO免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2019》進行分級，標(biāo)準(zhǔn)如下：1級，最大直徑≤10 mm的結(jié)節(jié)，伴或不伴破裂出血；2級，最大直徑>10 mm的結(jié)節(jié)，伴或不伴破裂出血；3級，全身廣泛性的結(jié)節(jié)，可合并皮膚感染；4級，多發(fā)性和全身性結(jié)節(jié)，危及生命；5級，死亡；并且制定了相應(yīng)干預(yù)措施[17]。盡管卡瑞利珠單抗誘發(fā)的RCCEP的發(fā)生率較高，但嚴(yán)重程度多為前三級，尚未發(fā)生4～5級不良事件，同時停藥后，大多數(shù)RCCEP 可自發(fā)消退，因此大多數(shù)病例不需要積極干預(yù)，可進行觀察或者對癥處理。如果RCCEP發(fā)生在容易摩擦部位，反復(fù)出血潰爛、感染或者影響日常生活，則需要進行局部治療，比如激光、液氮冷凍或者手術(shù)切除。

本文報道的兩例肺癌患者，RCCEP呈多發(fā)性散在分布，主要位于面部和軀干部皮膚，患者2口唇黏膜亦受累，與文獻報道的好發(fā)部位一致。兩例患者皮損形態(tài)多樣，其中面部和口唇以“瘤樣型”為主，軀干部以“紅痣型、珍珠型”為主。針對軀干部的RCCEP，沒有出血、感染征象，未予治療，囑患者減少摩擦和局部刺激；面部、腹部“瘤樣型”RCCEP，因皮損形態(tài)較大，處在暴露摩擦部位，反復(fù)出血，且難以止血，皮損表面出現(xiàn)破潰、糜爛；唇部受累患者飲食和說話受限，影響日常生活，因此經(jīng)本院皮膚科會診并與患者溝通后，均給予手術(shù)切除治療，術(shù)后行組織病理檢查符合肉芽組織型血管瘤。結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)以及組織病理學(xué)，RCCEP診斷明確，暫不考慮轉(zhuǎn)移癌，因此未進一步做免疫組化。

卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的一種新型 PD-1 抑制劑，具有良好的抗腫瘤活性和耐受性，但同時帶來的還有諸多免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。這給臨床醫(yī)生帶來了新的挑戰(zhàn)，要求腫瘤科和皮膚科醫(yī)生都能夠充分認(rèn)識到抗PD-1治療的新毒性，以便更嚴(yán)格、更合理地使用這些藥物。